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Aerossolterapia na asma da criança
Leda Solano de Freitas Souza
J Pediatr (Rio J) 1998;74(3):189-204
RESUMO

Objetivo: Os objetivos dessa revisão são apresentar resultados de pesquisas em aerossolterapia e discutir a otimização dessa forma de administração de medicamentos.

Métodos: Foram revistos alguns dos principais trabalhos publicados sobre aerossolterapia, sobre aparelhos geradores de aerossol, e sobre farmacocinética e farmacodinâmica das drogas inaladas.

Resultados: São apresentados os fatores que interferem sobre o padrão de deposição das drogas inaladas, sua farmacocinética e a influência da deposição e da farmacocinética sobre os efeitos do tratamento. Os aparelhos geradores de aerossol são comparados, em seus aspectos positivos e negativos, e procura-se estabelecer equivalência entre doses com diferentes dispositivos inalatórios.

Conclusão: Os aparelhos geradores de aerossol e as técnicas inalatórias determinam o padrão de deposição e os efeitos clínicos das drogas. Esses fatores devem ser bem conhecidos, a fim de se alcançarem os melhores resultados possíveis no tratamento por via inalatória.

Introdução

A ligação direta do aparelho respiratório com o meio ambiente faculta a administração de medicamentos às vias aéreas inferiores, através do ar inspirado. Indiscutivelmente, a asma é a doença em que mais se utiliza a via inalatória, tanto no tratamento da crise, como no tratamento profilático. Os bons resultados no tratamento da asma têm justificado a extensa pesquisa que vem sendo realizada no sentido de desenvolver novas e melhores drogas para uso inalatório e de aprimorar o modo de administração e os dispositivos inalatórios.
Os atrativos da via inalatória no tratamento da asma são os seguintes:

efeitos quase imediatos, devidos à rapidez com que os medicamentos chegam ao local de ação (interessante no tratamento da crise);
efeitos terapêuticos plenos, conseguidos com pequenas doses (interessante no tratamento da crise e no tratamento profilático);
raridade de efeitos colaterais (o que proporciona segurança ao tratamento profilático e também ao tratamento da crise).

Quase todos os broncodilatadores, diversos corticosteróides e outras drogas profiláticas, como o Cromoglicato Dissódico e o Nedocromil, são disponíveis em apresentações para uso inalatório.

Para que possam ser administrados às vias aéreas inferiores, os medicamentos precisam estar sob a forma de aerossol. Estudos de comportamento dos aerossóis e da farmacocinética das drogas usadas por via inalatória estão contribuindo para que a terapia inalatória deixe o empirismo e se fundamente em bases racionais e científicas.

Propriedades dos aerossóis

Aerossóis são suspensões de diminutas partículas (líquidas ou sólidas) em um gás ou em uma mistura de gases, como o ar atmosférico(1). Na natureza, temos vários exemplos de aerossóis, como as nuvens de chuva, que são aerossóis de partículas líquidas; as nuvens de poeira em uma estrada de barro; ou as nuvens de ácaros ao se sacudirem lençóis, travesseiros, ou colchões, que são aerossóis de partículas sólidas. Em medicina, os aerossóis são gerados por dispositivos, como os inaladores pressurizados, os inaladores de pó e os nebulizadores.

A estabilidade dos aerossóis é transitória: as partículas tendem a se depositar por gravidade (sedimentação) ou por impactação a outras estruturas próximas(1); as partículas também aderem umas às outras, formando partículas maiores(1); algumas partículas têm características higroscópicas e aumentam progressivamente de tamanho pela incorporação de moléculas de água. O tamanho das partículas determina a velocidade de sedimentação; a movimentação das partículas no aerossol (a sua energia cinética) influencia a impactação.

O tratamento por via inalatória utiliza a tendência que têm as partículas aerossolizadas para a deposição. A preocupação de quem usa a via inalatória é garantir a deposição das partículas da droga nos locais onde sua ação é desejada: no caso da asma, nos brônquios. Grande parte das falhas do tratamento inalatório na asma deve-se à deposição inadequada da droga, muitas vezes não suspeitada pelo médico que acompanha o paciente.

Partículas respiráveis

Para que um aerossol possa ser inalado para as vias aéreas inferiores é preciso que suas partículas tenham diâmetros inferiores a 5 micra(1-4). Partículas desse tamanho são chamadas de partículas respiráveis. As partículas com diâmetro superior a 5 micra depositam-se nas vias aéreas superiores. Partículas com diâmetros inferiores a 1 micron chegam até os alvéolos e voltam com o ar expirado, sem que se depositem. Portanto, para que haja deposição nas vias aéreas inferiores, as partículas devem ter diâmetro entre 1 e 5 micra(1-3). A eficiência da via inalatória está condicionada ao uso de aerossóis contendo uma grande proporção de partículas respiráveis.

O tamanho das partículas é determinado pelos aparelhos geradores de aerossol(1). Estes deverão conter especificações, a fim de orientar o usuário, sobre a proporção de partículas respiráveis que são capazes de gerar. Os indicadores podem ser a proporção de partículas respiráveis no aerossol gerado ou o diâmetro aerodinâmico de massa média(1); este último indica o modo de distribuição da massa do aerossol em partículas de diversos tamanhos: metade da massa de aerossol terá partículas com diâmetro inferior ao diâmetro aerodinâmico de massa média especificado; a outra metade da massa de aerossol será formada por partículas com diâmetros acima dele; um aerossol com diâmetro aerodinâmico de massa média de 2,5m é portanto de melhor qualidade para a inalação que outro com diâmetro aerodinâmico de massa média de 5m. Infelizmente, porém, os inaladores não são, em geral, acompanhados por especificações dessa natureza. No caso dos aerossóis produzidos por nebulizadores de jato, o fluxo de oxigênio influi sobre o diâmetro das partículas: quanto maior o fluxo, menores as partículas; fluxos entre 2 e 5 l/min, comumente usados nos serviços médicos, produzem partículas maiores que fluxos da ordem de 8l/min; o fluxo de 8 l/min deve ser preferido para uso na asma(1). Com relação aos inaladores de pó, o fluxo inspiratório do paciente influi sobre o diâmetro das partículas geradas: fluxos superiores a 60 l/min geram partículas menores(5,6).

Mais adiante, veremos que o padrão inalatório do paciente também influirá sobre o tamanho das partículas geradas por nebulizadores.

Outros fatores de deposição

a) Técnica Inalatória: o volume inspiratório, a velocidade inspiratória e a via pela qual se processa a inalação interferem sobre o padrão de deposição das partículas(6,7).

- A inspiração profunda se acompanha de uma deposição mais periférica das partículas que a inspiração normal de repouso(1,8-10) e deve ser preferida, se o paciente for capaz de realizá-la. O volume pulmonar no início da inalação, portanto, interfere na deposição da droga(9): o paciente deve expirar profundamente antes de iniciar a inalação do aerossol.

- A velocidade inspiratória rápida acarreta um fluxo turbulento que provoca mais impacto das partículas nas estruturas das vias aéreas superiores(1); a inspiração lenta e uniforme tende a linearizar o fluxo das partículas e aumentar a proporção depositada nas vias aéreas inferiores (1,9,10). No caso dos inaladores pressurizados, os fluxos inspiratórios ideais são menores que 30 l/min, enquanto que, para os inaladores de pó, os fluxos inspiratórios devem ser superiores a 60 l/min(7,9-13); a necessidade de fluxos mais elevados, com o inalador de pó decorre do fato de que o fluxo inspiratório é o gerador do aerossol e influencia inversamente o tamanho das partículas (fluxos maiores, aerossol de partículas menores).

- O nariz possui passagens estreitas e tortuosas e estruturas, como os cornetos, nas quais as partículas se impactam; a inalação através da boca deve ser recomendada(1,8).

- A realização de uma pausa no final da inspiração favorece a deposição das partículas por gravidade(1); a pausa terá, aproximadamente, a duração de 10 segundos(9,10).

A técnica inalatória ideal para uma deposição de partículas nas vias aéreas inferiores é, portanto, a inspiração profunda pela boca, seguida de pausa de cerca de 10 segundos.

b) Geometria das Vias Aéreas e Mecânica Pulmonar: a geometria das vias aéreas e alterações no parênquima influem também no padrão de deposição das partículas(1,2,14-19); enquanto que, em um pulmão normal, a distribuição do aerossol nas vias aéreas inferiores depende basicamente da gravidade, em um pulmão com asma, a diferença de fluxo inspiratório entre vias áreas com graus diferentes de obstrução determina uma deposição heterogênea, privilegiando as áreas menos comprometidas pela doença. De um modo geral, em pacientes com obstrução brônquica intensa, a deposição predomina nas vias aéreas centrais(17-19). A droga depositada nas vias aéreas centrais tende a ser eliminada pelo aparelho mucociliar, em vez de ser absorvida pela mucosa(10). Nas crises asmáticas muito intensas, o aerossol pode não atingir adequadamente os locais obstruídos, tornando necessário, em alguns desses casos, recorrer ao uso da via subcutânea, para iniciar o tratamento broncodilatador, ou, mesmo, da via venosa(20,21).

Estudos de deposição

Os estudos de deposição de partículas aerossolizadas são muito importantes, por permitirem a comparação objetiva do funcionamento de diferentes tipos de aparelhos geradores e de auxiliares inalatórios (espaçadores), assim como da eficácia de diversas técnicas inalatórias. Vários métodos foram desenvolvidos e utilizados em pesquisa(1,4,7,10,22-39). Entre os vários métodos, dois foram adequadamente validados(10): o método cintigráfico e o método farmacocinético, este último utilizando carvão vegetal para adsorver a fração ingerida da droga administrada por via inalatória. Apesar de adequadamente validados, os dois métodos proporcionam resultados não comparáveis entre si(30,31), provavelmente porque o método farmacocinético com carvão ativado não mede a droga depositada nas vias aéreas centrais, que não é absorvida e sim removida pelo aparelho mucociliar(10) e deglutida.

Farmacocinética das drogas inaladas

Ao serem inaladas, as partículas depositam-se na região orofaríngea e nas vias aéreas superiores e inferiores(40). Parte do aerossol gerado perde-se na atmosfera ou fica retido nas paredes do aparelho, ou retorna na expiração, sem se ter depositado(40). A proporção de droga depositada no aparelho, nas vias aéreas, ou perdida na atmosfera varia de acordo com o aparelho gerador do aerossol e com a técnica inalatória empregada.

Em geral, 2 a 15% do aerossol gerado depositam-se nas vias aéreas inferiores(2,3,41,42) e exerce aí a ação terapêutica tópica, que é o objetivo da terapia inalatória. O efeito tópico terá intensidade proporcional à concentração da droga nos tecidos da parede brônquica(1). Algumas drogas podem sofrer transformações químicas no parênquima pulmonar (beclometasona)(1,42). A droga pode ser absorvida pela mucosa dos brônquios intermediários e periféricos(10) para a circulação sistêmica, ou ser removida pelo aparelho muco-ciliar, principalmente a fração depositada nos brônquios maiores(10); a absorção é facilitada se houver inflamação da mucosa, o que é habitual na asma; na circulação, a droga sofrerá metabolismo idêntico ao que ocorre quando é usada por via venosa(1).

A porção depositada nas vias aéreas superiores pode ser tão grande quanto 80% do aerossol gerado(40). Ela será deglutida e por fim absorvida pela mucosa intestinal; seu metabolismo será igual ao que sofre quando administrada por via oral(1); algumas drogas são intensamente metabolizadas e inativadas na primeira passagem pelo fígado, ou ainda, pela mucosa do trato digestivo (ß2 agonistas)(1).

Como as drogas inaladas podem ser absorvidas, seja pela mucosa brônquica, seja pela mucosa digestiva, podem ser esperados efeitos sistêmicos durante a terapia inalatória. A biodisponibilidade sistêmica das drogas inaladas refere-se à fração que atinge a circulação sangüínea, após a inalação. Distinguem-se dois componentes da biodisponibilidade sistêmica: a biodisponibilidade sistêmica pulmonar e a biodisponibilidade sistêmica oral; o primeiro corresponde à droga que cai na circulação sistêmica, absorvida pela mucosa respiratória; o segundo corresponde à droga absorvida pela mucosa digestiva que, após passar pelo fígado, entra também na circulação sistêmica (Figura 1). Segundo estudos de Hindle e Chrystyn(27,28), é possível avaliar a importância de cada um desses componentes, dosando-se a droga na urina em diferentes momentos após a inalação: a dosagem na urina colhida até 30 minutos após a inalação reflete a absorção pulmonar; a dosagem em toda a urina colhida entre 30 minutos e 24 horas após a inalação reflete a absorção digestiva. Atualmente estuda-se a proporção de droga depositada nos pulmões, bloqueando-se, com carvão vegetal, a droga que chega ao aparelho digestivo e, em seguida, dosando-se o seu nível plasmático, que corresponderá à droga absorvida do aparelho respiratório(10,30). Ainda são insuficientes os estudos farmacocinéticos das drogas inaláveis (Tabelas 1 e 2). O nível plasmático da droga proveniente do aparelho respiratório e do aparelho digestivo e os seus efeitos sistêmicos representam o balanço entre as quantidades absorvidas e a velocidade de metabolização e de excreção. Os efeitos sistêmicos reforçam o efeito tópico, mas incluem também efeitos colaterais, em geral indesejáveis. Na terapia inalatória, os efeitos sistêmicos são pequenos e muitas vezes desprezíveis, porque se usam doses muito pequenas; além disso, as características farmacocinéticas próprias das drogas usadas por via inalatória (baixo nível de absorção pelas mucosas e rápida inativação) garantem segurança com relação à ocorrência de efeitos colaterais(43). A elevada relação efeitos terapêuticos / efeitos colaterais constitui o principal atrativo da via inalatória(44). O ideal da terapia inalatória é usar drogas com biodisponibilidade sistêmica muito baixa, para reduzir a ocorrência de efeitos colaterais(44,45). Alterações moleculares, induzidas pela indústria farmacêutica, produzem novas drogas, com características farmacocinéticas cada vez mais apropriadas para o uso inalatório. Independentemente da farmacocinética de cada droga, podemos controlar o padrão de deposição da droga, diminuindo a quantidade de partículas que, inutilmente, se depositam nas vias aéreas superiores. Quatro recursos podem ser aplicados com esse intento:

Tabela 1 -
Farmacocinética das drogas inaladas
(1,40,42,47-49). ß2=ß2 agonistas; BI=Brometo de Ipratrópio; CGS=cromoglicato dissódico; NS=nedocromil sódico; Cort.=Corticóides; T=terbutalina; S= salbutamol

Tabela 2 -
Farmacocinética dos corticóides inalados
(1,42,47-49). BSP = Biodisponibilidade sistêmica pulmonar; BSO= Biodisponibilidade sistêmica oral

Figura 1 -
Farmacocinética das drogas inaladas

- escolher aparelhos que produzam uma grande proporção de partículas respiráveis (ver item 3);
- otimizar a técnica inalatória (ver item 4);
- lavar a boca e a faringe após a inalação, para remover a droga depositada nessa região;
- usar espaçadores(23,28,41,46).

Espaçadores

Os espaçadores surgiram no fim da década de 70. São tubos de formas e tamanhos variáveis, interpostos entre a boca do paciente e o dispositivo pressurizado gerador do aerossol. Só podem ser usados com os inaladores pressurizados. Enquanto o aerossol percorre o espaçador (Figura 2), várias alterações vão sendo produzidas: as partículas maiores e mais pesadas depositam-se por gravidade, o tamanho das partículas reduz-se por evaporação do propelente, a velocidade e a agitação das partículas diminuem e o fluxo turbulento transforma-se em fluxo linear ou quase linear(42); essas alterações fazem com que o aerossol, ao chegar ao paciente, tenha uma maior proporção de partículas respiráveis e fluxo linearizado. O espaçador funciona como um filtro que retém partículas grandes e libera partículas respiráveis, seletivamente, para o paciente(50). Com o espaçador, cerca de 21% das partículas geradas pelo aparelho são inaladas para as vias aéreas inferiores, enquanto que aproximadamente 16% são depositadas nas vias aéreas superiores e cerca de 56% ficam retidas no espaçador(41,51); estas últimas seriam depositadas na boca e na faringe, se a inalação fosse feita sem espaçador (Figura 3). O espaçador diminui, em termos absolutos e relativos, a quantidade da droga que ficaria nas vias aéreas superiores e seria deglutida(52). O espaçador diminui, portanto, a dose total tomada pelo paciente e a biodisponibilidade sistêmica oral(42,52) e, dessa forma, otimiza a terapia inalatória(51,52), reduzindo os efeitos sistêmicos; é recomendado o seu uso sempre, especialmente ao se usar corticosteróide inalatório, particularmente se em altas doses(41,52): além de reduzir os efeitos sistêmicos da corticoterapia, o espaçador reduz o risco de candidíase orofaríngea. As proporções de droga depositadas nas vias aéreas superiores e inferiores variam de um tipo de espaçador para outro(1,28,53). A distância entre o inalador pressurizado e a boca do paciente (ou seja, o comprimento do espaçador) tem grande influência na seleção de partículas respiráveis, pois o comprimento correlaciona-se com o tempo que o aerossol leva para transitar da fonte geradora ao paciente e, por conseguinte, com a quantidade de partículas que se sedimentarão. A eletricidade estática das paredes do espaçador pode atrair partículas do aerossol, diminuindo a dose oferecida ao paciente(54). A eficiência desses dispositivos deve ser, pois, testada através de estudos de deposição de drogas e através de estudos farmacodinâmicos. Ao se fazer a comparação de resultados de estudos sobre efeitos terapêuticos de drogas, devem ser levados em consideração os tipos de espaçadores usados, a fim de evitar erros de interpretação. Existem vários tipos de espaçadores comercializados - de vários tamanhos e formas, com ou sem válvulas: Aerocamara, Fisonhair, Jet, Optihaler etc. Além dos espaçadores produzidos pela indústria farmacêutica, há os espaçadores de fabricação “caseira”, artesanais, produzidos com garrafas plásticas, frascos de soro, etc.

Figura 2 -
Espaçador - seleção de partículas respiráveis; deposição de partículas grandes, por gravidade

Figura 3 -
Alteração do padrão de deposição de partículas, pelo espaçador

No Centro Pediátrico Prof. Hosannah de Oliveira, temos preferido usar espaçadores feitos com frascos de soro, de 250 e de 500 ml, cortados transversalmente numa das extremidades (a que será colocada ao redor da boca da criança) e perfurados na outra extremidade (onde se encaixará o inalador pressurizado); ocluímos as narinas da criança, para que a inalação se processe pela boca (Figura 4); o lactente chora durante esse processo e com isso aumenta o volume inspiratório, favorecendo a inalação; esses espaçadores são lavados com água e sabão e esterilizados em solução de hipoclorito de sódio, para reutilização. São deixados secar espontaneamente, pois a secagem com tecidos aumenta a carga eletrostática das paredes do espaçador.

Figura 4 -
Uso do inalador pressurizado, por lactente pequeno, com a ajuda de um espaçador fabricado com frasco de soro. A abertura do espaçador abrange a boca e o queixo da criança; o nariz fica fora do espaçador e é pinçado para que a criança respire pela boca. Se chorar, aumenta a eficiência da inalação

Nenhum estudo de deposição foi realizado com os espaçadores artesanais, no entanto o ótimo resultado clínico que se observa com o seu uso é um indicador indireto do seu bom funcionamento.

Aparelhos geradores de aerossol

Existem diversos aparelhos geradores de aerossol e a indústria farmacêutica está empenhada em produzir novos tipos, aperfeiçoados no sentido de permitir a liberação para os pulmões, de uma proporção cada vez maior de partículas.

Alguns aparelhos liberam a droga aerossolizada, em partículas líquidas, gradualmente, durante vários minutos - nebulizadores. Outros liberam a dose completa instantaneamente; estes, por sua vez, compreendem dois tipos, de acordo com o aerossol gerado: os que geram aerossol de partículas líquidas - inaladores pressurizados e os que geram aerossol de partículas sólidas - inaladores de pó.

a) Nebulizadores: são utilizados 2 tipos de nebulizadores - nebulizadores de jato e nebulizadores ultra-sônicos. Os primeiros utilizam um jato de oxigênio ou de ar comprimido para produzir a dispersão do líquido em pequenas partículas (Figura5). O fluxo do jato influi no tamanho das partículas(1). Alguns compressores de ar portáteis, muito usados nos domicílios e em postos de saúde, não produzem fluxo de ar suficiente para gerar aerossol com proporção adequada de partículas respiráveis e podem ser de baixa eficácia(21). Os nebulizadores ultra-sônicos fragmentam o líquido por vibração de uma membrana (Figura 6). Têm a vantagem, sobre os primeiros, de produzirem aerossol aquecido, com partículas de igual tamanho ou menores e com débito maior.

Figura 5 -
Nebulizador de Jato - a coluna de líquido (que se formou por capilaridade e pela queda de pressão produzida quando o jato de gás sai do tubo estreito) é fragmentada pelo jato de oxigênio

Figura 6 -
Nebulizador ultra-sônico - o líquido é fragmentado pela vibração de uma membrana sob a ação do ultra-som

A droga a ser administrada é diluída em soro fisiológico ou em água destilada e colocada no copo do nebulizador. Prefere-se o soro fisiológico por ser menos irritante para a mucosa respiratória à água destilada. Soluções hipo ou hiperosmóticas podem causar broncospasmo e tosse(21,55). O pH da solução também pode ser um fator de broncoconstricção(55). O volume da solução deve ser de 4 a 5 ml, para evitar hiperosmolaridade(21) e para reduzir a perda de droga, no volume residual do nebulizador. Volume residual(40) é o volume de solução que fica no copo, mesmo que se prolongue indefinidamente a nebulização; se a droga tiver sido diluída em 2 ml de soro, a quantidade de droga perdida no volume residual será maior que se a diluição for feita em 5 ml, pois a concentração da primeira solução é maior.

A eficiência dos nebulizadores é muito variável, influenciada por diversos fatores (tipo de aparelho, fluxo do gás, volume, osmolaridade e pH da solução a ser nebulizada, padrão respiratório do paciente, idade do paciente); esses fatores, que interferem sobre quantidade e tamanho de partículas, sobre o débito do nebulizador(8,56) e conseqüentemente sobre a dose tomada pelo paciente, não costumam ser considerados por quem aplica a nebulização, e o uso dos nebulizadores é feito de forma empírica, em geral.

Técnica inalatória: O paciente pode inalar o aerossol sem nenhuma manobra especial, simplesmente usando o seu volume corrente, ou pode realizar algumas manobras inspiratórias lentas e profundas, a intervalos mais ou menos regulares, seguidas de pausa. O volume inspiratório do paciente influencia o débito do nebulizador e a proporção de partículas respiráveis. Em um estudo utilizando nebulizador ultra-sônico, com salina hipertônica(56), o aumento do volume inspiratório de 250 para 500 ml acarretou um aumento no débito do nebulizador de 1,6 para 2,5 ml/min; com volumes correntes entre 300 e 500 ml, 100% das partículas geradas tinham menos de 5m de diâmetro, enquanto que, com volumes correntes na faixa de 150 a 250 ml, a proporção de partículas respiráveis foi de apenas 10%; o mesmo estudo mostrou que a frequência respiratória elevada determinava diminuição do débito do nebulizador. Dessa maneira, conclui-se que a criança pequena, que respira com pequenos volumes e grandes freqüências, tem um aproveitamento da nebulização desvantajoso em relação à criança maior e ao adulto; além disso, estes últimos podem otimizar a nebulização, realizando algumas inspirações lentas e profundas, seguidas de pausa, que terão como efeito aumentar a penetração e sedimentação das partículas nas vias aéreas inferiores.

Ao inalar o aerossol produzido pelo nebulizador, o paciente geralmente inala também um certo volume de ar atmosférico, variável, conforme o débito do nebulizador e o volume inspiratório do paciente: quanto maior for o volume inspiratório do paciente, em relação ao débito do nebulizador, maior volume de ar atmosférico será inalado junto com a nebulização; se o volume inspiratório for menor que o volume de aerossol produzido pelo nebulizador no mesmo tempo, o paciente inalará aerossol puro, sem diluição com o ar atmosférico. Crianças acima de 12 meses e adultos têm volume corrente maior que o volume de aerossol que o nebulizador gera, no período de tempo correspondente à inspiração (débito do nebulizador); dessa forma, inalam o aerossol produzido e mais um certo volume de ar ambiente(57,58); crianças de menos de 12 meses (principalmente menores de 6 meses) inalam apenas o aerossol, pois seus volumes correntes são menores que o volume de aerossol gerado pelo aparelho no mesmo período de tempo(57,58); essas crianças, à medida que crescem, vão inalando quantidades progressivamente maiores do aerossol, ou seja, doses gradualmente maiores da droga nebulizada, proporcionais aos seus volumes correntes(57,58); quando o volume corrente torna-se maior que o volume gerado pelo aparelho, a quantidade de aerossol que é inalada passa a ser sempre a mesma, não importando o tamanho do paciente(57,58); o aerossol inalado vai sendo, então, progressivamente mais diluído em ar ambiente, de forma proporcional ao volume corrente do paciente. Portanto, é necessário aumentar a concentração da droga na solução de nebulização, proporcionalmente ao tamanho do paciente, a partir de cerca de 12 meses de idade; em pacientes com menos de 12 meses, a concentração da droga pode ser constante, pois a dose que será tomada será regulada pelo volume corrente da criança. Esses fatos têm importância significativa, quando se utilizam nebulizadores para realizar testes de provocação brônquica com metacolina, ou histamina, a fim de avaliar a reatividade brônquica: a comparação entre testes de crianças de tamanhos diferentes deve levar em consideração que, se a concentração da solução nebulizada for a mesma para todas as crianças, as crianças pequenas tomarão doses maiores que as crianças de mais idade em relação ao seu peso, à sua superfície corpórea e ao seu volume de gás torácico(58). Testes de reatividade brônquica realizados em lactentes, sem essa preocupação, geraram a interpretação de que os lactentes pequenos teriam hiperreatividade brônquica que tenderia a regredir com a idade; provavelmente essa “hiperreatividade” é apenas um artefato, decorrente do uso inadvertido de doses maiores em crianças pequenas(57,58).

As vantagens e desvantagens do uso dos nebulizadores encontram-se na Tabela 3.

Tabela 3 -
Pontos positivos e pontos negativos do uso dos aparelhos geradores de aerossol

b) Inaladores pressurizados: a droga está contida em um cilindro metálico, dividida em partículas menores que 1 mícron, em suspensão no propelente(1). Esse é geralmente uma mistura de 3 compostos de clorofluorocarbono (freons), que são mantidos no estado líquido por compressão dentro do cilindro(1). A pressão no interior do cilindro é de 400 kPa. A indústria farmacêutica está pesquisando novos propelentes, não clorados e que não afetem a camada de ozônio(1,59,60). Na mistura há também um agente tensoativo (lecitina ou ácido oléico), para evitar a coalescência das partículas da droga(1).

Dentro do cilindro (Figura 7), há uma câmara dosadora, que armazena um volume constante da mistura, ao qual corresponde a dose da droga que será liberada, conforme especificado pelo fabricante(1). O conteúdo da câmara é esvaziado a cada administração. O propelente evapora imediatamente quando liberado, devido à despressurização, e produz a desintegração do líquido em pequenas partículas. A câmara dosadora é o dispositivo que garante a liberação de uma dose sempre igual. No entanto, a evaporação do propelente causa um esfriamento e redução do volume da câmara; se o aparelho for acionado outra vez nesse momento, a dose liberada será menor. É preciso esperar alguns segundos (pelo menos 20 segundos) para que a câmara recupere seu volume normal.

Figura 7 -
Inalador pressurizado - a câmara dosadora no interior do cilindro armazena o volume de droga que será liberado

Por fora do cilindro, há um dispositivo plástico que além de alojar o cilindro e participar do mecanismo de liberação da droga, tem também a função de direcioná-la para o paciente(1). As partículas do aerossol gerado são liberadas a uma velocidade muito alta, 100 km/hora(1).

A deposição pulmonar de partículas após inalação através de um inalador pressurizado varia de acordo com o fluxo inspiratório, com a duração da pausa inspiratória, com a presença ou não de obstrução brônquica (Tabela 4) e com o uso ou não de espaçador.

Tabela 4 -
Proporção de partículas depositadas nos pulmões de pessoas normais ou de asmáticos após inalação de Brometo de Ipratrópio (BI), de salbutamol (S), de Terbutalina (T) e de Cromoglicato dissódico (CGS), com fluxos inspiratórios variáveis ou desconhecidos, utilizando-se inaladores pressurizados. Adaptado de Pauwels et al.
(10)

O inalador pressurizado e dosimetrado foi o primeiro inalador portátil; foi desenvolvido na década de 50(61).

Técnica inalatória: Deve-se ter sempre o cuidado de agitar bem o cilindro antes do uso, para homogeneizar a mistura. Como a dose é liberada de uma vez só, o paciente tem que inalá-la também em uma só inspiração; esta deve ser lenta e profunda. É necessário um sincronismo entre o disparo da dose e a inspiração: o paciente deve iniciar uma inspiração; logo depois de iniciá-la, deve acionar o aparelho e continuar inalando, lentamente(9,12,13), até atingir a capacidade vital. Deve então manter por 10 segundos uma pausa respiratória e só depois expirar. O bocal plástico do inalador deve estar dentro da boca do paciente, ou a uma distância de cerca de 5 cm da boca aberta; essa distância funciona como um espaçador. A maioria dos pacientes tem dificuldade em coordenar esse conjunto de ações; a principal dificuldade é a sincronização - é comum o acionamento do aparelho no final da inspiração, quando já não há o que inspirar; outro problema é a interrupção da inspiração quando a dose é liberada, por causa do contato do aerossol frio com a faringe. Essa técnica exige treinamento e cooperação do paciente e assim é inviável em crianças, principalmente abaixo dos 5 anos. É também difícil de se executar a manobra inalatória durante uma crise moderada ou grave de asma. Entre pacientes que usam inaladores pressurizados, a proporção de casos com técnica inadequada é elevada, o que traz, como conseqüência, o insucesso terapêutico e um gasto inútil com medicação(62): segundo diversos estudos, a freqüência de utilização inadequada pode chegar a taxas altas, variando de 62 a 69% (63), de 24 a 89% (64), de 76 a 86%(65). Mesmo profissionais de saúde mostram alta taxa de desconhecimento teórico e prático das manobras inalatórias(64). Os pacientes que executam bem a inalação, devem ser submetidos a repetições freqüentes do treinamento, pois progressivamente ocorre uma perda da habilidade adquirida(63); por isso, é imprescindível que o paciente faça uma demonstração de sua técnica inalatória, para o médico, em cada consulta, para correção dos erros que ocorram. Toda essa dificuldade manteve os inaladores pressurizados relativamente afastados da Pediatria, por muito tempo, e contribuiu para a popularidade do nebulizador. Um aparelho pressurizado, ativado pela inspiração, foi desenvolvido para melhorar o desempenho inalatório de pacientes com dificuldades na técnica tradicional, porém ainda não está disponível no Brasil. A dose é deflagrada pela inspiração(66,67).

Os espaçadores, acoplados aos inaladores pressurizados, resolvem os problemas de complexidade da técnica inalatória: eles armazenam as partículas de aerossol em seu interior e, dessa forma permitem que o paciente possa inalar a droga, sem preocupação com sincronia, em relação ao acionamento do inalador; são, por isso, também denominados de auxiliares inalatórios(52,68-70). No entanto, se o tempo entre o acionamento do aparelho e a inalação pelo paciente for excessivo, haverá uma perda significativa de droga disponível para inalação, diretamente proporcional ao tempo entre o disparo e a inalação, uma vez que as partículas vão, progressivamente, se depositando nas paredes do espaçador(50,54,71): uma demora de 20 segundos causa redução de 81% no número de partículas respiráveis disponíveis para inalação(54); o uso de espaçadores com revestimento anti-estático elimina o efeito do tempo entre liberação da dose e inalação sobre o número de partículas disponíveis para inalação(54), o que indica que a atração elétrica das partículas pelas paredes do espaçador é o principal fator de perda de droga. Esses estudos(54,71) mostram também que, se for liberada mais de 1 dose dentro do espaçador, ocorrerá também perda de droga, com redução da dose disponível para inalação; a perda é proporcional ao número de doses liberadas: a liberação de 2 doses dentro do espaçador reduz em 47% o número de partículas respiráveis disponíveis para inalação(54,71); a causa disso é a maior impactação de partículas contra as paredes do espaçador e a maior coalescência entre partículas, em razão do número maior de partículas dentro do espaçador; a coalescência entre partículas gera partículas maiores e mais pesadas, que se depositam por gravidade; além disso, há o efeito da contração volumétrica da câmara dosadora, devida ao esfriamento, liberando doses progressivamente menores. Conclui-se que uma maior eficiência é alcançada com a inalação de cada dose individualmente, dando-se um intervalo de pelo menos 20 segundos entre as doses; durante esse intervalo, o cilindro deve ser agitado vigorosamente.

Os espaçadores, com sua função de armazenar o aerossol, dispensam a necessidade de técnicas inalatórias especiais; graças a eles, o uso dos inaladores pressurizados pode estender-se a todas as faixas etárias(23,72,74). Existem duas maneiras de inalar o aerossol através do espaçador:

1. a primeira, mais eficiente porque assegura uma penetração mais profunda do aerossol, consiste em acionar o aparelho no espaçador e, em seguida, inspirar lenta e profundamente, fazendo a pausa de 10 segundos no final; a diferença desta manobra, em relação à técnica sem espaçador, é que não há necessidade de sincronia ou de ações precisamente coordenadas: o espaçador armazena a droga e o paciente a inala, logo após;

2. a segunda maneira de usar o espaçador é passiva, não exigindo nenhuma cooperação do paciente: este apenas respira o conteúdo do espaçador, usando o seu volume corrente, geralmente em 2 ou 3 inalações ou, dependendo do tamanho do espaçador, em até 10 inalações; esse procedimento possibilita o uso do inalador pressurizado por qualquer tipo de paciente, de qualquer idade(68,70); em lactentes, pode-se aproveitar o choro e acionar o inalador pressurizado, no espaçador, imediatamente antes de uma inspiração profunda; para os lactentes e pré-escolares, pode ser acoplada ao espaçador uma máscara facial(70). Para o uso do espaçador com respirações normais (volume corrente), recomenda-se que o espaçador tenha válvulas que impeçam a inspiração do ar expirado(69-74); essas válvulas devem ter resistências muito baixas, para que possam ser usadas por lactentes. No entanto, realizando-se o processo em apenas 2 ou 3 inalações, com um espaçador de volume igual a 2 ou 3 vezes o volume corrente do paciente, as válvulas podem ser dispensadas. É sempre conveniente ocluir as narinas do lactente, para que a inalação se processe pela boca (Figura 4).

O volume do espaçador deve ser apropriado para o tamanho do paciente; recomenda-se que o espaçador tenha volume bem maior que o volume corrente do paciente: pelo menos 2 ou 3 vezes maior, no caso de lactentes. O volume corrente do lactente pode ser calculado como 5 a 8 ml/kg, em condições normais(72); em situações de estresse, como numa crise de asma, o volume corrente pode variar de 7 a 14 ml/kg(72). Com base no volume corrente, podem ser adotados espaçadores com volume de 250 a 500 ml para crianças até 3 anos, e de 500 a 1000 ml para crianças acima dessa idade, adolescentes e adultos.

Encontram-se na Tabela 3 os aspectos positivos e negativos do uso dos inaladores pressurizados.

c) Inaladores de pó: esses aparelhos são constituídos por um bocal e um receptáculo para a droga (contida em cápsulas), ou um depósito da droga livre. A droga é apresentada em pó, dentro de cápsulas ou diretamente dentro do aparelho. Existem vários tipos de dispositivos, desenvolvidos a partir da década de 70: o Spinhaler®(75) e o Rotahaler®(76,77), nos quais é colocada uma cápsula contendo a droga, que o aparelho fura ou corta, respectivamente, no momento do uso, expondo o pó para inalação; o Rotahaler só é utilizável, via de regra, por crianças maiores de 12 anos(2); o Diskhaler®(78), em que se coloca um disco com 4 bolhas contendo a droga, que é perfurada pelo aparelho no momento do uso, pode, geralmente, ser usado por crianças a partir dos 5 anos(2); o Turbuhaler®(54), que tem um depósito de droga em pó que disponibiliza para inalação sempre a mesma dose especificada, cada vez que o paciente aciona o aparelho; o pó é muito fino e não contém aditivos(2); o Turbuhaler pode ser usado por crianças a partir dos 3 a 5 anos de idade(2,10); o Diskus® e o Accuhaler®(80), nos quais a droga vem em ampolas, em uma fita contínua.

A geração do aerossol, através da dispersão das partículas de pó, é feita pelo esforço inspiratório do paciente(10); em alguns casos há uma hélice no interior do aparelho que, movimentada pela inspiração do paciente, ajuda a formar o aerossol. A inspiração deve ser rápida e intensa - alto fluxo(81): em geral são necessários 1 a 2 l/seg (60 a 120 l/min) de fluxo inspiratório para produzir efeito adequado (82); com o Turbuhaler, 0,5 l/seg é suficiente(2,83), mas se o fluxo inspiratório for maior, de 1 l/seg, os efeitos broncodilatadores serão maiores(84), refletindo uma melhor deposição pulmonar. Até um certo limite, o aumento do fluxo inspiratório aumenta o número de partículas respiráveis, ao contrário do que ocorre com os inaladores pressurizados e dosimetrados(10). Um fluxo muito pequeno levará a maior parte da droga para a boca e a faringe do paciente(42). O paciente não deve expirar no aparelho, antes de inalar, pois isso poderá reduzir a dose que será inalada em seguida, por causa de hidratação do pó(2).

A deposição pulmonar de partículas varia com o tipo de inalador de pó(10,85), com o fluxo inspiratório(10) utilizado e com a presença ou não de obstrução brônquica (Tabela 5). A inalação de aerossol gerado por inalador de pó se acompanha de uma significativa deposição de partículas na orofaringe: com o Turbuhaler, cerca de 57% depositam-se na orofaringe(18) e perdem-se na peça bucal em torno de 24% do aerossol gerado(18), enquanto que, em média, 17% são depositados nos pulmões e 2% retornam com o ar expirado(18). Por não ser possível usar-se espaçador acoplado aos inaladores de pó, nada se pode fazer para reduzir a taxa de deposição de droga na orofaringe, que representa um componente importante na biodisponibilidade sistêmica das drogas inaladas através desses aparelhos(82).

Tabela 5 -
Proporção de partículas depositadas nos pulmões de pessoas normais e de asmáticos, após inalação de cromogligato dissódico (CGS), terbutalina (T), salbutamol (S) e budesonida (B), com fluxos inspiratórios variáveis ou desconhecidos, utilizando vários tipos de inalador de pó. Adaptado de Pauwels et al.
(10)

Na Tabela 3 encontram-se os pontos positivos e negativos do uso dos inaladores de pó.

Equivalência entre doses

Um grande número de fatores interfere sobre a eficácia das drogas inaladas(1,7,9,10,12,13). O quadro abaixo mostra a influência e a interrelação dos principais fatores.

Concluir sobre qual a melhor droga, qual o dispositivo inalatório mais adequado e qual a técnica inalatória mais eficiente para cada um deles é uma tarefa complexa, que exige estudos comparativos, bem controlados com relação às variáveis confundidoras. Estudos assim são escassos; existem vários trabalhos(10) sobre deposição de drogas nos pulmões (Tabelas 4 e 5), mas poucos atendem a esses requisitos.

Uma das questões que vem movimentando a indústria farmacêutica é a de qual é o melhor dispositivo inalatório. Várias pesquisas foram realizadas, particularmente envolvendo o Turbuhaler em relação aos inaladores pressurizados, geralmente usados sem o espaçador, nesses trabalhos(10). Alguns desses estudos mostram uma maior deposição pulmonar de partículas quando é usado o Turbuhaler(90-92); outros mostram melhor efeito sobre volumes e fluxos expiratórios após dose única de broncodilatador inalado através do Turbuhaler em relação a dose semelhante inalada através de inalador pressurizado(9,93,94); os estudos indicam uma potência 1,5 a 2 vezes maior do Turbuhaler em relação ao inalador pressurizado e que a doses de Terbutalina ou de Budesonida, quando usadas por Turbuhaler, podem ser iguais à metade das doses preconizadas para uso através do inalador pressurizado(95,96). Contudo, há que se considerar que, se for acrescentado o espaçador ao inalador pressurizado, como é sempre recomendável fazer, a diferença de deposição pulmonar diminui e, por outro lado, a quantidade de droga depositada na orofaringe torna-se muito menor - cerca de 16%(41) - que a depositada quando se usa o Turbuhaler - em torno de 50%(18), o que representa uma maior segurança com relação a efeitos colaterais.

À luz dos conhecimentos atuais, algumas noções genéricas já podem ser expressas:

1ª) o nebulizador parece ser o menos eficiente dos inaladores(21) e o mais antieconômico (causa maior perda de droga e implica em gastos adicionais, com oxigênio ou ar comprimido). Um trabalho realizado por LeSouef et al.(97) compara as doses de aerossol geradas pelo nebulizador Peri-Baby e por inaladores pressurizados conectados a dois tipos de espaçadores (Babyhaler e Nebuchamber) com as frações dessas doses que seriam inaladas por lactentes de 4 a 12 meses; para isso, colocaram, entre a boca das crianças e os dispositivos inalatórios, um filtro em que as partículas eram retidas; os autores observaram que 25,3% das partículas geradas pelo nebulizador depositavam-se no filtro e seriam inaladas pelos lactentes, enquanto que 40,2% e 40,7% das partículas produzidas pelos inaladores pressurizados, respectivamente com o Babyhaler e com o Nebuchamber, eram retidas pelos filtros. A observação desses autores indica, objetivamente, que ao se usar o inalador pressurizado, as doses podem ser menores do que quando se usa nebulizador.

Em nosso serviço (Centro Pediátrico Prof. Hosannah de Oliveira - UFBA), utilizamos, através do inalador pressurizado, com espaçador, entre 1/3 e ½ da dose de broncodilatador estabelecida para nebulização:

Temos utilizado, como dose máxima, 15 disparos (Salbutamol ou Fenoterol) de 100 µg e 13 disparos de Brometo de Ipratrópio.

2ª) há controvérsias em relação à comparação da eficiência dos inaladores pressurizados e dos inaladores de pó. Entre estes últimos, há uma grande variação de resultados(10). O Turbuhaler é o que apresenta maior eficiência entre os inaladores de pó(10). Dependendo, pois, do inalador de pó utilizado, conclusões diferentes serão extraídas sobre a comparação com os inaladores pressurizados. Por exemplo, admite-se que 20mg de Cromoglicato Dissódico, usados através do Spinhaler, sejam equivalentes a 5 mg usados por inalador pressurizado(1); a deposição pulmonar de partículas geradas pelo Turbuhaler é maior que a deposição de partículas geradas pelo inalador pressurizado, conforme já foi referido; alguns trabalhos referem que, com o Turbuhaler, podem ser usadas doses menores, até mesmo a metade da dose que seria usada com o inalador pressurizado(9,95,96,98,99); contudo, o uso do espaçador com o inalador pressurizado reverte, pelo menos parcialmente, essa diferença e traz a vantagem da menor deposição orofaríngea, o que pode ter grande importância se a droga inalada for um corticosteróide.

3ª) em relação à administração de corticosteróides, a forma ideal parece ser a do inalador pressurizado, acoplado a um espaçador de volume adequado, por diminuir a biodisponibilidade sistêmica e os efeitos colaterais sistêmicos. Não só o sistema de administração do aerossol é importante, mas também a escolha do corticóide, pois os diferentes corticóides disponíveis para uso inalatório têm potências (Tabela 6) e biodisponibilidades sistêmicas diferentes. A fluticasona tem a maior potência, a maior afinidade pelos receptores pulmonares de corticóide(42,48) e a menor biodisponibilidade sistêmica.

Tabela 6 -
Potência dos corticóides inalatórios, em relação à dexametasona (considerada como potência= 1). Adaptado de Barnes et al.
(42)

Indicações

Mais importante do que selecionar um inalador é assegurar o uso correto do mesmo pelo paciente.

As indicações dos dispositivos inalatórios devem se basear em diversos aspectos:

a) preferência do paciente e da família;

b) facilidade de aprendizado e de execução da técnica correta pelo paciente;

c) experiência do médico e da equipe em relação aos inaladores;

d) eficiência do aparelho;

e) ocorrência de efeitos colaterais;

f) boa relação custo/benefício.

As indicações são portanto relativas e variarão de serviço para serviço.

No nosso serviço, damos preferência aos inaladores pressurizados, tanto no tratamento da crise como na profilaxia da asma. Os nebulizadores são utilizados nas crises muito graves, apenas no início do tratamento: como a nebulização mantém uma oferta continuada de broncodilatador, o resultado em pacientes com grave obstrução brônquica parece ser melhor; provavelmente a penetração da droga nas vias aéreas, (difícil, num primeiro momento, devido à obstrução) vai progressivamente aumentando e resulta em um efeito broncodilatador crescente; algumas vezes pode ser necessário associar à nebulização uma dose de broncodilatador por via subcutânea (casos com acentuada gravidade). Uma outra opção, em substituição à nebulização, é usar doses repetidas através do inalador pressurizado, até observar alguma melhora do paciente. Reforçando essa impressão sobre a broncodilatação progressiva durante a nebulização ou durante doses repetidas com inalador pressurizado, Britton et al.34 mostraram que, usando-se a mesma dose de broncodilatador, o efeito é maior quando se fraciona essa dose em administrações repetidas que quando se dá a dose total em uma única aplicação. A indicação de nebulização na crise grave não é absoluta; há trabalhos mostrando equivalência de efeitos entre nebulizador e inalador pressurizado com espaçador no tratamento da crise grave(100).

Um outro ponto importante ao se usar a via inalatória com fins profiláticos é a preocupação com os efeitos colaterais ao longo do tratamento; no uso dos corticosteróides inalatórios, monitorizações freqüentes, clínicas e laboratoriais devem ser feitas regularmente. O uso dos espaçadores representa um recurso para diminuir a ocorrência de efeitos indesejáveis, mas não constitui a garantia de que eles não ocorrerão.

Durante o tratamento profilático da asma, há que ter em mente que as falhas terapêuticas, muito freqüentemente, decorrem de técnicas inalatórias inadequadas. Não considerar essa possibilidade pode levar à troca desnecessária de drogas e à perda do controle na condução do tratamento.

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Título do artigo: "Aerossolterapia na asma da criança"
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