Erros inatos do metabolismo em crianças e recém-nascidos agudamente enfermos: guia para o seu diagnóstico e manejo
Laura B. Jardim, Patrícia Ashton-Prolla
J pediatr (Rio J) 1996;72(2):63-70

Introdução

As perturbações metabólicas agudas são eventos relativamente freqüentes na infância, e suas causas mais comuns são as infecções, a imaturidade e as disfunções ventilatórias e hidroeletrolíticas. Entretanto, num pequeno grupo de pacientes, elas são decorrentes de uma doença metabólica primária - como os erros inatos do metabolismo (EIM) dos ácidos graxos e orgânicos, dos aminoácidos e da amônia.

Este grupo de EIM caracteriza-se por envolver moléculas de pequeno tamanho, circulantes em todos ou quase todos os compartimentos corporais e originárias do metabolismo intermediário corporal. Por isso, suas manifestações clínicas tendem a ser disruptivas, repentinas, adiadas para a vida extra-uterina (com a perda da função dialisadora da placenta materna) e desencadeadas por circunstâncias provocadoras exógenas (Tabela 1).

Como todos os EIM são individualmente raros e têm apresentações clínicas bastante inespecíficas, é comum o pediatra cogitá-los tardiamente (1,2,3). A demora no diagnóstico e tratamento dos EIM pode trazer danos irreparáveis ao sistema nervoso central da criança. Por outro lado, sabe-se que o esforço na detecção e a intervenção precoces em pacientes portadores de um EIM são recompensados por evoluções clínicas favoráveis e pela prevenção de novos afetados (4). Por isso, e porque esta experiência está se tornando comum entre nós, apresentamos um guia prático, formado inicialmente por testes não sofisticados, para o diagnóstico e manejo imediato de crianças com suspeita de portarem um EIM de apresentação aguda.

Tabela 1 -
Circunstâncias desencadeadoras de quadros sintomáticos agudos em pacientes potadores de um EIM

Apresentação clínica

As manifestações clínicas dos EIM costumam ser divididas, de um modo geral, em 4 grandes grupos:
1) o dos sintomas agudos no período neonatal;
2) o dos sintomas agudos e freqüentemente intermitentes, de apresentação tardia (dos 29 dias de vida até a vida adulta);
3) o dos quadros específicos que envolvem deterioração progressiva de determinado órgão ou sistema (doenças degenerativas cerebrais; hepatopatias progressivas; síndromes altamente específicas como a da homocistinúria; etc.);
4) o dos quadros crônicos gerais e inespecíficos (retardo mental por acúmulo de substâncias tóxicas; retardo de crescimento por evitação alimentar de substâncias tóxicas) (5).

Nesta revisão, reunimos os dois primeiros grupos por ambos se constituírem da sobreposição das mesmas doenças básicas, nas suas variantes neonatais e tardias. Além disso, as manifestações clínicas de ambos os grupos são da mesma natureza: muito gerais e inespecíficas, envolvendo uma perturbação geral do sensório, ou em outras palavras, do Sistema Nervoso Central. Assim, a partir de agora chamaremos ambos os grupos (o neonatal e o tardio, intermitente ou não) como o dos EIM de manifestação aguda.

Quando descrevemos estas manifestações gerais e agudas, vemos que há uma grande analogia entre elas e entre o que é chamado, nos adultos, de “Encefalopatia Metabólica Aguda” (6).

Os sintomas iniciais incluem recusa alimentar, vômitos, letargia e às vezes hipotonia marcada (Tabela 2). Eles parecem traduzir o que seria o correspondente à irritabilidade das fases iniciais de uma Encefalopatia Aguda e à aversão a algum componente da dieta que fosse precursor de substâncias tóxicas. A evolução destes sintomas costuma prosseguir, não obstante medidas terapêuticas gerais, para o coma, para as crises convulsivas e para as perturbações ventilatórias - desde a taquipnéia (por acidose metabólica ou por estímulo direto dos centros ventilatórios) até parada respiratória. Esta evolução seria o reflexo de uma continuada ação tóxica sobre o Sistema Nervoso Central, com aprofundamento dos efeitos lesivos sobre a córtex cerebral, sobre a substância reticular ascendente e sobre os centros respiratórios bulbares.

Sobre estes sintomas gerais de encefalopatia aguda da infância, podem se sobrepor sinais não neurológicos que podem auxiliar a levantar a suspeita de um EIM de manifestação aguda. Nunca é demais lembrar como são úteis para a suspeita diagnóstica os odores anormais, a presença de catarata, de visceromegalia, de icterícia ou mesmo de dismorfias (7).

Muitas crianças portadoras de um EIM de manifestação aguda parecem ser normais ao nascimento. Os sintomas poderão se iniciar desde as primeiras horas até as primeiras semanas de vida. Outras vezes podem ser adiados por meses até que um evento desencadeie o catabolismo (como febre, infecção, trauma, etc) ou até que uma modificação alimentar suplante equilíbrios bioquímicos até ali sustentados pela criança. Assim, essas doenças costumam ter variantes de apresentação neonatais agudas, infantis subagudas ou ainda intermitentes (2). Esta variação na idade de início e na severidade de um mesmo EIM tanto reflete a existência de heterogeneidade alélica nas mutações

Tabela 2 -
Sinais e sintomas dos EIM (Síndrome da deterioração geral)

(resultando numa grande variação de atividades enzimáticas residuais) como é conseqüência da história alimentar do indivíduo (quando ele se expôs aos precursores tóxicos, ou ao jejum noturno, por exemplo). A Tabela 1 resume as circunstâncias alimentares exógenas que podem desencadear quadros agudos em portadores de EIM.

Portanto, o elenco de sintomas é bastante inespecífico e pode se assemelhar a um quadro de septicemia. Por sua vez, o diagnóstico de infecção não exclui necessariamente o de um EIM, pois em alguns deles há redução das defesas celulares. Há inclusive uma peculiar associação entre determinados EIM e certas infecções: septicemias por E. coli são causas freqüentes de morte em casos de galactosemia não diagnosticados e monilíase sistêmica e mucocutânea são características em pacientes com as acidemias propiônica e metilmalônica e nos EIM da biotina (4).

Além do curso clínico do paciente, devemos ainda nos lembrar de que alguns dados gerais da história da família podem ajudar a identificar a criança portadora de um EIM de manifestação aguda. Como virtualmente todos os EIM em questão obedecem ao modelo recessivo de herança (seja autossômico, seja ligado ao X), a ocorrência de um irmão ou irmã previamente afetado por um quadro clínico semelhante deve ser considerada um “fator de risco” para o diagnóstico de um EIM. Pelas mesmas razões, a existência de consangüinidade entre os pais do paciente em investigação deve ser igualmente valorizada.

Em resumo, podemos listar os seguintes critérios de identificação de crianças com risco de serem portadoras de um EIM de manifestação aguda:

- crianças que apresentem agudamente um quadro de deterioração geral do sensório, como o listado na Tabela 2;

- crianças que, em associação com isso, apresentem odores peculiares, cataratas, visceromegalias ou dismorfias;

- crianças nas quais se identifique uma modificação alimentar ou uma situação de catabolismo subjacente, como as listadas na Tabela 1;

- crianças com história de recorrência familiar ou de consangüinidade entre os pais.

Investigação Diagnóstica e Manejo

Não é objeto do presente “Guia de Investigação” descrever as diferentes famílias de EIM que podem ter apresentação aguda, recorrente ou não. Para isso, remetemos o leitor para excelentes revisões já existentes na literatura nacional (10). Para os nossos propósitos, bastar-nos-á listar todo o elenco de EIM envolvidos com estas formas de apresentação - os que envolvem o acúmulo de aminoácidos, amônia e ácidos orgânicos; e os que envolvem as deficiências energéticas secundárias às hipoglicemias (Tabela 3) .

Uma vez que amônia, aminoácidos e ácidos orgânicos

Tabela 3 -
Erros inatos do metabolismo de manifestação aguda, intermitente ou não

são todos metabólitos de proteínas, as manifestações clínicas de seus acúmulos são tipicamente associadas ao início do aleitamento, ou às mudanças alimentares da criança mais velha, ou ainda, à sobrecarga protéica.

Problema: as primeiras condutas clínicas frente a um bebê com vômitos, apnéia, coma, etc. sempre incluem suspensão da via oral (NPO) e administração de soluções parenterais (glicose, eletrólitos e às vezes bicarbonato, se houver acidose metabólica) (1).

Ao mesmo tempo deve ser iniciada a investigação bioquímica. Esta só será eficaz se as amostras de sangue (S) e de urina (U) forem colhidas antes de qualquer manejo terapêutico (3).

Comentários:

Tempo Zero- na chegada ao hospital (ou no início do quadro) coleta do seguinte material:

a) Urina: - corpos cetônicos (EQU, quantificar)
- cubstâncias redutoras (Clinitest)
- cetoácidos (DNPH)
- pH (EQU)
- cromatografia de aminoácidos
- amostra para congelamento imediato
(-20°C, maior volume possível)***

b) Sangue: - gasometria arterial (principalmente para pCO2, HCO3 e pH)
- sódio e cloretos para cálculo de ânion gap (> 16 nas acidemias orgânicas), glicose e cálcio
- amônia
- lactato
- cromatografia de aminoácidos
- amostra para congelamento imediato (separar 5 ml de plasma, não congelar sangue total)***

a) Urina

- a presença de corpos cetônicos (cuja detecção é mais fácil na urina devido à sua alta depuração) indica que os ácidos graxos estão sendo desviados para seu aproveitamento energético. Ao mesmo tempo em que isso possa se dever à indisponibilidade momentânea de glicose às células (p. ex., na condição de jejum), a existência de cetonas circulantes é evidência de que não há bloqueio ao aproveitamento dos ácidos graxos; o teste denominado clinitest identifica açúcares redutores presentes na urina. Inespecífico em nefropatas, ele é essencial na identificação imediata das galactosemias, em que é positivo;

- o teste DNPH (dinitrofenilhidrazina), se disponível, pode ajudar a identificar casos de acúmulo de cetoácidos;

- o pH urinário ácido confirmará uma acidose metabólica causada por perturbações do metabolismo intermediário, enquanto que o pH normal ou alcalino deverá levantar a suspeita de acidose metabólica por espoliação de bicarbonato (p.ex. acidose tubular renal);

- as “amostras para congelamento imediato” (tanto de sangue como de urina) serão utilizadas em etapas subseqüentes da investigação, de acordo com os primeiros resultados. Por exemplo, a urina poderá ser encaminhada à cromatografia de ácidos orgânicos - um exame extremamente caro e sofisticado, que deve ser reservado para casos selecionados - se os exames iniciais sugerirem a possibilidade de uma acidemia orgânica. Estas amostras têm a inestimável vantagem de terem sido coletadas no clímax das perturbações bioquímicas e antes do manejo clínico/terapêutico.

b) Sangue

- a indicação da gasometria arterial é evidente pois somente ela nos indicará com certeza a ocorrência de um consumo de HCO3, como acontece nas acidemias orgânicas. Vale lembrar que muitas vezes o pH está normalizado em função de uma alcalose respiratória compensatória (hiperventilação) e que por isso, isoladamente, não é informativo;

- o ânion gap (AG) é uma estimativa dos ânions séricos que não sejam Cl¯ e HCO3¯, ânions estes não mensuráveis, necessários para contrabalançar a carga positiva do sódio. O AG normal equivale a 12 ± 4. As acidoses metabólicas são classificadas de acordo com o status do AG: acidoses com AG elevado resultam de uma superprodução de ácidos orgânicos (cetoacidoses, acidemias lácticas, intoxicações medicamentosas e EIM de ácidos orgânicos ou de aminoácidos), de uma reduzida depuração (insuficiência renal) ou de um desvio entre compartimentos (lise celular maciça); acidoses com AG normal resultam de uma perda de bicarbonato (acidose tubular renal, diarréia, uso de acetazolamida); de adição a componentes com Hcl; e de outras nefropatias menos usuais. Logo, a documentação de uma acidose metabólica com AG elevado, numa criança, reforçará a suspeita de que se trate de um EIM (2,11);

- hiperamonemia costuma resultar tanto dos EIM do ciclo da uréia como de diversas acidemias orgânicas, de algumas acidemias lácticas e de algumas aminoacidopatias. O mesmo vale para a elevação de lactato sérico e para a hipoglicemia. Portanto, a interpretação destes achados, em associação, é complexa, pois eles são comuns a diferentes patologias (1);

- a importância da avaliação dos aminoácidos é óbvia. Aqui a sugestão de realização inicial de cromatografias em camada delgada deve-se ao baixo custo e à disponibilidade das mesmas no nosso meio. Em outros serviços, é possível que a cromatografia líquida de alta performance (HPLC) ou o analisador de aminoácidos sejam as técnicas de eleição.

Comentários:

- a interrupção da ingesta protéica é o primeiro passo no sentido de remoção de toxinas (aminoácidos, ácidos orgânicos e radicais nitrogenados - amônia).

Tempo um - tratamento agudo (após as coletas e antes de seus resultados, muitas vezes)

- interrupção da ingesta protéica (após alguns dias, iniciar com 0,5 a 1 g/kg/dia)

- oferta aumentada de energia (indução de anabolismo com administração de glicídios EV ou VO, glicoinsulinoterapia, uso de GH). Rever COMO, se suspeita de acidemia láctica

- correção da acidose metabólica, se houver, com administração de bicarbonato

- controle da hiperamonemia através da diálise peritoneal ou exsangüíneo-transfusão, se amônia >400mmoles/L. Cuidado com edema cerebral secundário a hiperamonemia.

- uso de cofatores

1) piridoxina VO ou EV, 10 a 100 mg/dia, para bebês com convulsões

2) coquetel de cofatores deve ser iniciado, com cada unidade contendo o seguinte:
fórmula EV: (conteúdo de 1 unidade*)
-Vitamina B1(tiamina): 100 mg
- biotina: 10mg
- vitamina B2 (riboflavina): 50 mg
- L-carnitina: 100 mg/kg/dia
complementação IM:
- vitamina B12 (cobalamina): 1 mg/dia IM

Se esta medida é mantida por poucos dias, não traz conseqüências danosas àquelas crianças em que os primeiros exames excluírem um erro inato; por outro lado, é salvadora nos doentes. Sugere-se que a ingesta de proteínas recomece no terceiro dia ou quando, em um bebê com hiperamonemia, esta cair para níveis inferiores a 80 mmoles/L (1,8). Na hiperamonemia, pode ser necessário o uso coadjuvante de substâncias que induzam a excreção de produtos nitrogenados através de rotas metabólicas alternativas, como o benzoato de sódio e o fenilacetato de sódio;

- o estímulo ao anabolismo deve ser imediato. Como muitas vezes é aconselhável o NPO, inicia-se com uma solução de glicose a 10% e eletrólitos, numa taxa de 150 a 200 ml/kg/dia. Esta via será substituída pela nutrição enteral gradualmente. Além da oferta evidente de energia, esta medida promove hidratação e diurese forçada - o que poderá aumentar a excreção renal de compostos tóxicos acumulados. Medidas mais drásticas de estímulo ao anabolismo, como a glicoinsulinoterapia ou o uso de hormônio de crescimento, são reservadas aos quadros com diagnóstico específico da condição (8,9);

- entre as outras manobras para a remoção de toxinas, merece destaque a diálise peritoneal e/ou exsangüíneo-transfusão para o tratamento de emergência da hiperamonemia superior a 400mmoles/L (1). Nestes níveis, a amônia é um potente agente osmolar que se acumula na glia produzindo edema cerebral agudo e morte se não tratada a tempo (12). Após o reconhecimento da hiperamonemia, o pediatra deve instituir estas medidas nas primeiras horas de manejo;

- a introdução de cofatores justifica-se por eles serem constituídos de vitaminas sem efeito colateral maior, capazes de corrigir alguns EIM específicos que são, muitas vezes, aqueles com melhor prognóstico após a terapia (1). O coquetel deve ser formado pelos itens abaixo:

a) vitamina B1 (tiamina) - pode corrigir parcialmente uma deficiência de piruvato carboxilase (uma acidemia láctica) e uma variante da Doença da urina do Xarope do Bordo;

b) vitamina B2: (riboflavina) - pode corrigir certos casos de acidemia glutárica, tipo II;

c) biotina: corrige a deficiência de biotinidase, pode corrigir deficiências de holocarboxilase sintetase e pode ter boa resposta na deficiência de propionil-CoA carboxilase (acidemia propiônica);

d) carnitina - trata deficiências primárias de carnitina e, nos pacientes portadores de um EIM dos ácidos orgânicos, trata as deficiências secundárias deste transportador de ácidos graxos para dentro das mitocôndrias. Este último é um fenômeno relativamente comum e que complica substancialmente os quadros clínicos e bioquímicos das acidemias metilmalônica, propiônica, isovalérica, glutáricas (I e II), além da deficiência de b-cetotiolase e da deficiência de desidrogenases dos ácidos de cadeia média (EIM dos ácidos graxos). A reposição de carnitina, em todos estes casos, é obrigatória (1);

e) vitamina B12 - pode trazer melhora em algumas variantes de acidemia metilmalônica (em especial, a forma associada à homocistinúria);

- deve também ser realizada uma prova terapêutica com piridoxina naqueles recém-nascidos e lactentes com crises convulsivas, especialmente se forem refratárias aos anticonvulsivantes tradicionais. Esta prova visa identificar as crianças portadoras de convulsões dependentes de vitamina B6. Ela pode ser feita com um registro eletroencefalográfico simultâneo à administração endovenosa de vitamina B6. Quando a prova é positiva, há uma melhora dos paroxismos segundos após a injeção. Se este procedimento não é possível, deve-se administrar a vitamina por via oral em doses crescentes diretamente proporcionais à idade (não há rotina estabelecida para isso) e observar-se o efeito clínico nas próximas horas (13). Outra maneira de se documentar uma resposta positiva ao teste por via oral é a de se dosar a concentração do GABA no liquor antes e durante o uso da vitamina B6: se a piridoxina for eficaz, haverá normalização ou aumento de um GABA liquórico previamente reduzido (14).

Tempo dois - análise dos primeiros resultados

1) se houver acidose metabólica, compensada ou não, as amostras congeladas deverão ser encaminhadas à cromatografia de ácidos orgânicos. Suspeitar de acidemias, aminoacidopatias, e, se hipoglicemia associada: erros da gliconeogênese ou da glicogenólise

3) se houver acidemia láctica, as amostras *** devem ir à cromatografia gasosa (CG) de ácidos orgânicos, mesmo que não haja acidose metabólica na gasometria (pode não haver acidose com lactato de até 5mmoles/L). Níveis moderados de lactato (3 a 6 mmoles/L) são vistos em acidemias orgânicas e em hiperamonemias; níveis mais altos são vistos em hipóxia tissular e nas acidemias lácticas propriamente ditas, geralmente associadas a hipoglicemia. Neste último caso, são essenciais a dosagem de piruvato plasmático e o cálculo da relação lactato/piruvato para o diagnóstico diferencial das acidemias láticas. A coleta de piruvato é feita colocando-se 1 ml de sangue heparinizado em 2 ml de ácido perclórico gelado a 8% imediatamente após a punção venosa, e a dosagem de piruvato pode ser feita através de CG. Uma vez confirmada a suspeita de acidemia lática, deve-se revisar a forma de aporte calórico

4) se houver hipoglicemia,

- pode ainda ser uma aminoacidopatia ou acidemia orgânica
- pode-se pensar em erro da gliconeogênese ou da glicogenólise, se o quadro de instalação fôr associado a um aumento do intervalo alimentar. Nesses casos, há acidose metabólica e cetose associadas, além de haver alterações nas provas hepáticas
- pode-se pensar em EIM dos ácidos graxos (deficiência das acilCoA desidrogenases) afetando a gliconeogênese, se não houver cetose. Nesse caso, o padrão de ácidos orgânicos visto pela cromatografia gasosa pode ser diagnóstico.
- pensar em deficiência de piruvato carboxilase (acidemia láctica - ver secção acima)
Em todos os casos, evitar jejum. Em todos os casos, planejar ensaios enzimáticos específicos (a partir de biópsias de pele ou fígado)

5) se houver icterícia, a amostra *** também deve ir à cromatografia de glicídios (para investigar galactosemia)

Tempo três

Com as análises de aminoácidos e de ácidos orgânicos concluídas, pode-se chegar a um diagnóstico presuntivo ou definitivo. Terapias específicas poderão então ser postas em prática (consultar literatura sugerida para os diagnósticos mais específicos).

Conclusão

Com rotinas estabelecidas, em especial no que se refere ao primeiro momento, logo após a chegada do paciente ao hospital (tempos zero e um), acreditamos que um número cada vez maior de crianças gravemente enfermas receberá diagnósticos mais precisos e tratamentos mais eficazes. A implantação destas rotinas tem sido sugerida por diversos autores (3,5,10,15). É claro que o que propomos aqui é fruto da adaptação às nossas condições locais, mas acreditamos que nossa rotina possa ajudar ou ser adaptada a outros serviços pediátricos. Esperamos também que esta revisão contribua para afastar um dos mitos existentes entre os pediatras a respeito dos EIM: o de que seu diagnóstico requer o conhecimento aprofundado de inúmeras rotas do metabolismo intermediário e de suas interconexões. O nosso argumento é o de que é possível uma abordagem diagnóstica inicial fundamentada em poucos ensaios bioquímicos, dos quais o pediatra e o neonatologista disponham em centros de referência, para que sejam racionalmente utilizados em todas as crianças com suspeita de um EIM.

Literatura sugerida:

1. Terapêutica dos EIM da oxidação dos ácidos graxos
Angelini C, Vergani L e Martinuzzi A. Clinical and biochemical aspects of carnitine deficiency and insufficiency: transport deffects and inborn errors of b-oxidation. Critical Reviews in Clinical laboartory Sciences 1992; 29(3,4): 217-242.

2. Terapêutica dos EIM do ciclo da uréia e outras hiperamonemias
Dixon MA e Leonard JV. Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism. Archives of Disease in Childhood 1993; 67:1387-1397.
Dhondt JL e Farriaux JP. Inborn errors of the urea cycle and other hyperammonemias. In: Schaub J, Van Hoof F e Vis HL (eds).Inborn Errors of Metabolism. Nestlé Nutrition Workshop Series, Vol.24. Nestle Ltd. New York, Vevey/Raven Press, Ltd., 1991.
Bachmann C. Treatment of congenital hyperammonemias. Enzyme 1984; 32: 56-64.

3. Terapêutica das aminoacidopatias
Dixon MA e Leonard JV. Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism. Archives of Disease in Childhood 1993; 67:1387-1391.

4. Terapêutica das acidemias orgânicas
Leonard JV, Daish P, Naughten ER e Bartlett K. The management and long term outcome of organic acidaemias. J Inher Metab Dis 1984; 7 Suppl.1: 13-17.
Lehnert W, Sperl W, Suormala T e Baumgartner ER. Propionic acidaemia: clinical, biochemical and therapeutic aspects. Experience in 30 patients. Eur J Pediatr 1994; 153 (Suppl 1): S68-S80.

5. Terapêutica das acidemias lácticas
Kuroda Y, Naito E, Takeda E, Yokota I e Miyao M. Congenital lactic acidosis. Enzyme 1987; 38: 108-114.