Novos anti-histamínicos: uma visão crítica

New antihistamines: a critical view
J Pediatr (Rio J). 2006;82(5 Supl):S173-80

Introdução

Vários mediadores estão envolvidos na fisiopatologia das doenças alérgicas. Apesar disso, a histamina continua sendo o principal deles, e exerce papel fundamental na gênese dessas doenças, particularmente da rinite e da urticária. Produzida e armazenada nos grânulos citoplasmáticos de mastócitos e basófilos, a histamina é liberada em grandes quantidades já durante a fase imediata da reação alérgica1.

Até o momento foram descritos quatro subtipos de receptores para histamina (H1, H2, H3 e H4). Todos pertencem à superfamília dos receptores acoplados à proteína G2 e diferem quanto a localização, mensageiros secundários e propriedades de ligação com a histamina3. A histamina exerce seus efeitos nas doenças alérgicas interagindo principalmente com os receptores H1 presentes nos diferentes órgãos.

No nariz, a histamina estimula as terminações nervosas sensoriais (prurido e espirros), aumenta a permeabilidade vascular (edema e obstrução) e as secreções glandulares (coriza). Na pele, provoca vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular (eritema e edema) e estimula as terminações nervosas sensoriais (prurido). Nos pulmões, atua, principalmente, na musculatura lisa brônquica (broncoconstrição)1,4.

Cronicamente, a histamina exerce efeitos sobre células inflamatórias e ocasiona ativação celular (mastócitos, basófilos e eosinófilos) e liberação de mediadores pró-inflamatórios (por exemplo, leucotrienos e citocinas); e aumento da expressão de moléculas de classe II do sistema de histocompatibilidade humano (HLA) e de moléculas de adesão no endotélio vascular5,6.

Anti-histamínicos

Os anti-histamínicos são denominados segundo o receptor para histamina com o qual interagem. Assim, aqueles que atuam preferencialmente em receptores H1, H2, H3 e H4 são chamados, respectivamente, anti-H1, anti-H2, anti-H3 e anti-H4. Os anti-H1 são os mais utilizados no tratamento das doenças alérgicas.

Mecanismos de ação dos anti-H1: lógica do tratamento

Os anti-H1 estão entre os medicamentos mais prescritos no mundo e, embora tenham eficácia semelhante no tratamento de pacientes com rinoconjuntivite alérgica, urticária e outras doenças alérgicas, diferem de forma importante quanto à sua estrutura química, farmacologia clínica e potencial de toxicidade7. No que diz respeito à sua atividade sobre o sistema nervoso central (SNC), são classificados como "clássicos", ou de primeira geração, e "não clássicos", ou de segunda geração.

Em geral, os anti-H1 de primeira geração (por exemplo, dexclorfeniramina e hidroxizina) são rapidamente absorvidos e metabolizados, o que exige a sua administração em três a quatro tomadas diárias. Por terem fórmulas estruturais reduzidas e serem altamente lipofílicos, atravessam a barreira hematoencefálica (BHE), se ligam com facilidade aos receptores H1 cerebrais e geram, assim, o seu principal efeito colateral: a sedação5.

Nos últimos 20 anos, foram sintetizados os anti-H1 de segunda geração - compostos com elevada potência, efeito de longa duração e efeitos adversos mínimos. Dificilmente atravessam a BHE e raramente causam sedação5. No Brasil, disponíveis para uso oral, existem a cetirizina, ebastina, epinastina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, levocetirizina e rupatadina. Por terem alta afinidade pelos receptores H1, têm meia vida prolongada, o que lhes possibilita serem administrados em uma ou duas doses diárias.

Efeitos sobre o receptor H1

Durante anos se acreditou que os anti-H1 atuassem como antagonistas competitivos da histamina, bloqueando o sítio de ligação da histamina nos receptores. Recentemente, ficou claro que os receptores H1 existem em duas isoformas, uma ativa e outra inativa, que estão em equilíbrio nas superfícies celulares2. Constatou-se, ainda, que possuem um sinal de transdução "agonista-independente", ou seja, que independe da estimulação pela histamina e encontra-se constitucionalmente na posição "on" - ativado. Assim, acredita-se que os anti-H1 inibam essa sinalização constitucional e estabilizem a conformação inativa do receptor, atuando, portanto, como agonistas inversos e não como antagonistas2.

Tradicionalmente, a eficácia dos anti-H1 no tratamento das doenças alérgicas é atribuída primariamente à sua capacidade de regular negativamente a atividade da histamina sobre os receptores H1 localizados nas células endoteliais, musculatura lisa das vias aéreas e terminações nervosas sensoriais. Com isso são capazes de a) diminuir a permeabilidade vascular, a vasodilatação e a secreção glandular, melhorando a coriza nasal, o eritema e edema cutâneo; b) promover broncodilatação; e c) reduzir os espirros e o prurido em mucosa nasal e na pele1.

Efeitos antialérgicos - antiinflamatórios

A princípio, as análises das potências relativas dos anti-H1 se baseavam na capacidade dos diferentes compostos de "inibir competitivamente" a ligação da histamina ao receptor H1, ou seja, em seu efeito "bloqueador" sobre esse receptor8. Apesar disso, já se sabe, há algum tempo, que, além de atuarem sobre os receptores H1, muitos anti-H1, em doses apropriadas, são capazes de inibir não somente a liberação de histamina por mastócitos,9,10 como também a própria ativação mastocitária11. Alguns deles podem ainda regular a expressão e/ou a liberação de citocinas, quimocinas, moléculas de adesão e mediadores inflamatórios5,8.

Assim, as propriedades antialérgicas dos anti-H1 geralmente dizem respeito à sua capacidade de afetar a atividade de mastócitos e basófilos, inibindo a liberação de mediadores pré-formados, como histamina, triptase, leucotrienos e outros8. Vários anti-H1 de segunda geração têm demonstrado propriedades antialérgicas, independentes de sua interação com o receptor H15,8.

A inflamação alérgica crônica, resultante da reação de fase tardia, apresenta componentes similares a outras formas de inflamação, que incluem quimiotaxia de células inflamatórias seguida de ativação e proliferação, com subseqüente produção e liberação de vários mediadores químicos. Dentre as células envolvidas na inflamação alérgica estão: células apresentadoras de antígenos (por exemplo, macrófagos), mastócitos, basófilos, linfócitos T, células epiteliais/endoteliais e os eosinófilos - principais agentes da inflamação crônica. Citocinas, quimocinas, mediadores inflamatórios e moléculas de adesão também contribuem para esse processo que, em última instância, ocasiona disfunção do órgão afetado8.

Vários anti-H1 de segunda geração (particularmente a cetirizina) são capazes de inibir o influxo de eosinófilos ao local do estímulo alergênico em indivíduos sensibilizados5,8. Estudos têm demonstrado que alguns deles podem, ainda, alterar a expressão de moléculas de adesão no epitélio e no eosinófilo, e reduzir in vitro a sobrevida do eosinófilo. Finalmente, alguns anti-H1 de segunda geração demonstram, in vitro e in vivo, ser capazes de alterar a produção de citocinas inflamatórias (por exemplo, TNF-a, IL-1b e IL-6) e de citocinas reguladoras do equilíbrio Th1/Th2 (por exemplo, IL-4 e IL-13)5,8.

Assim, já está bem estabelecido que, além de seus efeitos sobre os receptores H1, muitos anti-H1 de segunda geração manifestam, também, propriedades antialérgicas e antiinflamatórias que diferem na dependência da molécula e ensaio utilizados em sua avaliação5.

Efeitos clínicos e farmacológicos

A base científica da utilização dos anti-histamínicos com máxima eficácia em todos os tipos de pacientes (jovens, idosos, pacientes com disfunção hepática, renal ou em uso de outras medicações) é documentada em estudos de farmacocinética e farmacodinâmica7. A eficácia clínica em humanos depende não somente da potência e especificidade do anti-H1, como também de sua concentração no sítio do receptor1.

Os anti-H1 de segunda geração têm alta afinidade e seletividade pelo receptor H1. Após administração oral nas doses usuais, atingem rapidamente seu pico de concentração nos tecidos1,7. A ação da maioria deles se inicia 1 a 2 horas após administração, sendo o efeito manifestado por 24 horas, podendo ser empregados uma vez ao dia7.

Durante o uso regular, diário, por tempo prolongado, não ocorre redução de atividade. Esses compostos mantêm a capacidade tanto de supressão da pápula e do eritema induzidos pela histamina quanto de controle dos sintomas da rinite alérgica persistente e da urticária crônica, durante semanas e meses1.

Em pacientes com rinite alérgica (RA), os anti-H1 melhoram o prurido, os espirros e a coriza aquosa. Contudo, não são tão úteis no controle da obstrução nasal. Quando administrados por via oral, exercem seus efeitos não somente sobre os sintomas nasais, mas também sobre os sintomas oculares, freqüentemente associados à RA5.

As evidências mostram que o uso contínuo é mais vantajoso e eficaz do que o regime de livre demanda5. Em crianças, o tratamento por tempo prolongado pode, ainda, melhorar os sintomas de vias aéreas inferiores12 e exercer efeito profilático no início da asma em lactentes mono-sensibilizados (a ácaros da poeira ou pólen de gramíneas)13.

Uma vez que os anti-H1 são freqüentemente prescritos por tempo prolongado, a possibilidade de que possam interagir com outras drogas deve ser sempre levada em consideração. Todos os anti-H1 de segunda geração, à exceção de cetirizina, levocetirizina e fexofenadina, são metabolizados pela via do citocromo P450. O citocromo P4503A (CYP3A), sabidamente, está envolvido no metabolismo de muitas drogas utilizadas em humanos. Interações medicamentosas ocasionando inibição ou indução enzimática são comuns após a co-administração de dois ou mais substratos da CYP3A5.

Assim, a administração de anti-H1 metabolizados pela via do citocromo P450, em associação com drogas que empregam a mesma via (por exemplo, cetoconazol e eritromicina), aumenta o risco de reações adversas5.

Efeitos colaterais dos anti-H1

Sistema nervoso central

Os receptores H1 encontram-se amplamente distribuídos no SNC e, embora seu papel fisiológico nesses locais não esteja totalmente esclarecido, os anti-H1 podem ocasionar vários efeitos no SNC, a saber: a) sedação, variando de sonolência leve a sono profundo; b) depressão, identificada por sintomas do tipo distúrbio de coordenação, tontura, lassidão e falta de concentração; e c) agitação5.

A maior ou menor capacidade do composto de atravessar a BHE é um determinante importante da ocorrência de efeitos colaterais no SNC. A passagem pela BHE depende, basicamente, da existência ou não de mecanismo de transporte ativo do anti-H1 e de algumas de suas propriedades farmacoquímicas, tais como lipofilidade e peso molecular. Além disso, existe correlação importante entre a sedação causada pelo anti-H1 e seu grau de afinidade pelos receptores H1 no SNC5.

Os anti-H1 de primeira geração são bastante lipossolúveis, têm baixo peso molecular e alta afinidade pelos receptores H1 cerebrais, o que faz com que a sedação ocorra com freqüência, mesmo em doses terapêuticas. Já os anti-H1 de segunda geração têm maior peso molecular, baixa lipossolubilidade e baixa afinidade pelos receptores H1 cerebrais. Assim, a maioria dos compostos dessa geração, em doses terapêuticas, aparentemente é destituída de efeitos colaterais significativos no SNC5,14.

Cardíacos

Cuidado importante a ser tomado com os anti-H1 diz respeito ao seu potencial para cardiotoxicidade. Os efeitos cardiotóxicos são, aparentemente, dose-dependentes. Esse fato é especialmente importante para drogas metabolizadas pelo citocromo P450, uma vez que a administração concomitante de compostos que competem pela mesma enzima pode reduzir o metabolismo do anti-H1 e aumentar sua concentração plasmática5.

Nos últimos 20 anos foram descritos efeitos cardíacos adversos (torsades de pointes, arritmias, prolongamento do intervalo QTc) com dois anti-H1 de segunda geração: o astemizol e a terfenadina5,15. Nesses casos, invariavelmente, os compostos estavam sendo administrados em doses além das recomendadas, ou em associação com drogas que utilizam a mesma via de metabolização hepática (cetoconazol, eritromicina). É importante lembrar que esses efeitos não são classe-específicos, tendo se limitado à terfenadina e ao astemizol, que foram retirados do mercado em muitos países5, inclusive o Brasil.

A cetirizina16, a fexofenadina17,18 e a levocetirizina19,20, por serem minimamente metabolizadas, são mais seguras.

Outros

A maioria dos anti-H1 de primeira geração, se não todos, apresentam efeitos farmacológicos não relacionados à ligação ao receptor H1. O principal deles é o efeito anticolinérgico, por sua capacidade de ligar-se a receptores muscarínicos, ocasionando boca seca, taquicardia e retenção urinária5. Esses efeitos não têm sido descritos com os anti-H1 de segunda geração5.

Os anti-histamínicos mais recentes

Desloratadina

A desloratadina (DL) é um metabólito ativo da loratadina que tem alta afinidade de ligação pelo receptor H1. Apesar disso, também interage com os cinco subtipos de receptores muscarínicos, o que sugere que possua menor seletividade pelo receptor H1 quando comparada a outros anti-H1 da mesma geração21.

Após administração oral, a DL é absorvida rapidamente e sofre metabolização de primeira passagem no fígado pela via do citocromo P450. Embora esse fato implique num potencial de interação com drogas que são metabolizadas pela mesma via (por exemplo, eritromicina e cetoconazol), não existem evidências diretas de que isso ocorra22,23. Por suas características farmacocinéticas e farmacodinâmicas, seu efeito se mantém por tempo prolongado, o que permite que seja utilizada uma vez ao dia.

Estudos sobre a atividade da DL na pele demonstram possuir potente efeito supressor sobre a pápula e o eritema induzido por histamina24,25. Em pacientes com RA submetidos à provocação nasal, a DL promoveu melhora significativa do fluxo nasal e do escore de sintomas quando comparada ao placebo26-28.

Efeitos antialérgicos e antiinflamatórios têm sido descritos in vitro29 e in vivo30. Estudos clínicos duplo-cegos, controlados por placebo, em adultos e crianças maiores de 12 anos, indicam que a DL (5 mg/dia) é eficaz no tratamento da RA sazonal26,31 e perene32 e da RA intermitente33, melhorando todos os sintomas nasais, inclusive a obstrução31,32, os sintomas não nasais associados32 e a qualidade de vida31. Em estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, realizados em adultos com urticária crônica idiopática, a DL (5 mg/dia) foi capaz de melhorar de forma significativa tanto os sintomas quanto a qualidade de vida dos pacientes34,35.

A DL mostrou-se eficaz e segura para o tratamento de RA e urticária crônica idiopática em crianças de 2 a 5 anos e de 6 a 11 anos nas doses de 1,25 mg e 2,5 mg36. Trata-se de um composto bem tolerado, com mínima incidência de efeitos adversos, comparáveis ao placebo31-33,36.

A DL não induz alterações clinicamente relevantes no intervalo QTc34,36, mesmo em indivíduos que utilizam drogas que usam a mesma via de metabolização hepática22,23. Apesar de seu potencial de interação com receptores muscarínicos, efeitos anticolinérgicos importantes não têm sido relatados37. Comparada ao placebo, a DL não produziu sedação significativa, nem qualquer efeito adverso marcante sobre as funções cognitivas e psicomotoras em voluntários sadios38 e pacientes com RA sazonal39.

Fexofenadina

A fexofenadina (FEX), o metabólito farmacologicamente ativo da terfenadina, apresenta alta afinidade e seletividade pelos receptores H1 periféricos. Não atravessa a BHE, é minimamente metabolizada e suas propriedades farmacocinéticas permitem que seja utilizada em dose única diária5,40,41.

Em modelos que avaliaram sua atividade na pele, a FEX revelou potente efeito supressor sobre a pápula e o eritema induzido por histamina9,10,42. Em pacientes com RA persistente, submetidos à provocação nasal, promoveu melhora do fluxo nasal e do escore de sintomas28.

Efeitos antialérgicos e antiinflamatórios foram descritos in vitro43. Estudos clínicos duplo-cegos, controlados por placebo, indicam que, em adultos, a FEX, nas doses 120 a 180 mg/dia, é eficaz no tratamento da RA sazonal e perene, melhorando todos os sintomas nasais, inclusive a obstrução44,45 e os sintomas oculares associados44. Já em crianças de 6 a 11 anos, a mesma eficácia foi demonstrada com emprego de FEX 60 mg/dia na RA sazonal e perene46,47. Comparada ao placebo, a FEX (120 ou 180 mg/dia) melhorou de forma significativa a qualidade de vida e reduziu o prejuízo ao desempenho no trabalho e nas atividades diárias, freqüentemente associado aos sintomas da RA48.

Estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, demonstraram que a FEX 120-180 mg/dia é capaz de melhorar de forma significativa os sintomas49,50 e a qualidade de vida de pacientes com urticária crônica idiopática49. As evidências indicam que a FEX é segura e bem tolerada44-47,50, mesmo em doses até 11 vezes maiores do que as terapêuticas40. É destituída de efeitos anticolinérgicos clinicamente significativos51.

Nenhum anti-H1 foi mais estudado quanto ao potencial de efeitos cardiotóxicos do que a FEX. Sua segurança cardiovascular vem sendo demonstrada de forma convincente, em várias dosagens, administradas em diferentes intervalos, isoladamente ou em associação com outras drogas com potencial cardiotóxico17,18.

Com relação à sua atuação sobre o SNC, quando comparada ao placebo não produziu qualquer efeito adverso significativo sobre as funções cognitivas e psicomotoras em voluntários sadios14,52. De maneira semelhante, a freqüência de sedação com FEX foi semelhante à observada com placebo41.

Levocetirizina

A levocetirizina (LEV) é o R-enantiômero ativo da cetirizina. Tem alta seletividade e afinidade pelo receptor H1 - cerca de 2 vezes maior do que a afinidade da cetirizina. É rápida e extensamente absorvida, e minimamente metabolizada. Suas propriedades farmacoquímicas garantem efeito prolongado, podendo ser administrada uma vez ao dia19,20.

A LEV tem potente efeito supressor sobre a pápula e o eritema induzidos pela histamina10,24,25. De maneira semelhante, em estudos de provocação nasal em pacientes com RA, quando comparada ao placebo, foi capaz de melhorar o fluxo nasal e o escore se sintomas nasais26-28.

Efeitos antialérgicos e antiinflamatórios têm sido descritos in vitro e in vivo26,53.

Resultados de estudos duplo-cegos, controlados por placebo, indicam que a LEV (5 mg/dia) é eficaz no tratamento da RA sazonal e da RA persistente em adultos e crianças de 6 a 12 anos, melhorando todos os sintomas nasais, inclusive a obstrução26,54-56. Uma meta-análise demonstrou que a LEV exibe efeito consistente sobre a obstrução nasal já nas primeiras horas após sua administração, mantendo-se por 6 semanas57. A LEV mostrou-se também eficaz em adultos no tratamento da urticária crônica idiopática58,59 e na prevenção de sintomas imediatos e tardios decorrentes da picada de insetos, particularmente nos pacientes com reações mais intensas60.

A LEV não interage de forma significativa com qualquer dos subtipos de receptores muscarínicos e, portanto, não manifesta efeitos anticolinérgicos marcantes. Trata-se de composto seguro e bem tolerado, com mínima incidência de efeitos adversos, comparáveis ao placebo55,56,58 e a outros tratamentos ativos61.

Comparada com placebo, a LEV não ocasionou sedação nem qualquer efeito deletério na cognição e psicomotricidade, em voluntários sadios62. Em pacientes com RA persistente e urticária crônica idiopática, a LEV melhorou de forma significativa a qualidade de vida58,63 e reduziu o custo do tratamento prolongado63.

Rupatadina

A rupatadina (RUP) é um anti-H1 capaz de interagir tanto com receptores H1 quanto com receptores para o fator ativador de plaquetas (PAF), exercendo portanto atividade anti-H1 e anti-PAF. Apresenta início rápido de ação e longa duração de efeito, podendo ser administrada uma vez ao dia64.

Um estudo utilizando um modelo cutâneo demonstrou que a RUP tem potente atividade anti-H1 periférica, inibindo a pápula e o eritema induzido pela histamina, de forma dose-dependente65. Efeitos antialérgicos e antiinflamatórios têm sido descritos in vitro66.

Estudos randomizados controlados indicam que a RUP (10 mg/dia) é eficaz no tratamento da RA a partir dos 12 anos de idade, melhorando o escore de sintomas nasais (incluindo a obstrução) e não nasais67,68. Trata-se de um composto seguro e bem tolerado, com mínima incidência de efeitos adversos, comparáveis ao placebo68 e a outros tratamentos ativos67.

Na dose recomendada (10 mg/dia), quando comparada ao placebo, não produziu qualquer efeito adverso significativo sobre as funções cognitivas e psicomotoras em voluntários sadios65. De maneira semelhante, a freqüência de sedação com RUP foi semelhante à observada com placebo68. Finalmente, não foram descritos aumentos clinicamente significativos no intervalo QTc, mesmo entre idosos e pacientes que faziam uso de eritromicina e cetoconazol64.

Vale ressaltar que, embora eventos clinicamente significativos não tenham sido relatados quando a RUP foi empregada em associação com drogas que utilizam a via do citocromo P450 (ertromicina e cetoconozol), deve-se evitar esse tipo de associação, uma vez que a RUP sofre metabolização hepática64.

Anti-histamínicos de terceira geração

Os anti-H1 são bastante eficazes no controle de várias doenças alérgicas, em especial a rinite e a urticária. Efeitos adversos associados ao uso de anti-H1 de primeira geração estimularam a busca por compostos que fossem mais eficazes e melhor tolerados - surgindo os anti-H1 de segunda geração.

Apesar de manifestarem melhor índice terapêutico, outras reações adversas passaram a ser relatadas com alguns dos anti-H1 de segunda geração, notadamente a cardiotoxicidade (terfenadina e astemizol). Refinamentos posteriores levaram à síntese de outros compostos, muitos deles na forma de metabólitos ativos. Com isso, começou a figurar na literatura o termo "terceira geração" para designar alguns anti-H1 - fato que ficou evidente nesta revisão.

Aparentemente, esse termo - "terceira geração" - surgiu de forma espontânea, sem uma clara definição ou descrição de seu significado, o que, indubitavelmente, gerou muita confusão, tanto entre generalistas quanto entre especialistas. Frente a esse fato, cientistas e clínicos não envolvidos com a indústria farmacêutica se reuniram e formaram um grupo que analisou vários pontos críticos, resultando em recomendações sobre os critérios mínimos que devem ser atendidos antes que os anti-H1 possam ser re-classificados e que se possa falar numa "nova classe ou geração de anti-H1"6. A seguir se encontram resumidas algumas das principias recomendações resultantes desse grupo.

Propriedades antiinflamatórias

Até o presente momento, não foi possível estabelecer se de fato existe, e qual seria, a importância clínica real das propriedades antialérgicas/antiinflamatórias descritas em vários modelos experimentais. Tais propriedades devem ser demonstradas in vivo, em humanos, em doses terapêuticas e sob condições de exposição natural aos alérgenos.

Um anti-H1 efetivamente com propriedades antialérgicas/antiinflamatórias precisa manifestar, em humanos, eficácia superior a de outra terapêutica com as mesmas propriedades (por exemplo, corticosteróides). Uma vez que a maior expressão da inflamação alérgica crônica é a obstrução nasal, as propriedades antiinflamatórias precisam afetá-la de forma quantificável. Isso deve ser evidenciado, particularmente, na RA persistente, na qual a obstrução predomina sobre os demais sintomas induzidos pela histamina.

Potência, eficácia e efetividade

O índice terapêutico de um anti-H1, definido pela relação risco-benefício, é mais importante do que sua potência (determinada em estudos pré-clínicos) ou eficácia (determinada em estudos clínicos). Nesse sentido, os anti-H1 de segunda geração têm um índice terapêutico mais favorável do que os de primeira geração. Contudo, nenhum deles justifica a designação de anti-H1 de terceira geração. Provavelmente, um "verdadeiro anti-H1 de terceira geração" irá diferir de forma radical dos compostos existentes.

Ausência de cardiotoxicidade

Efeitos cardíacos adversos, com risco de vida (prolongamento QT e torsades de pointes), foram descritos com alguns dos anti-H1 de segunda geração (terfenadina e astemizol). Tais efeitos são resultado do bloqueio direto de uma classe específica de canais de potássio que controlam a fase de repolarização cardíaca, e não estão relacionados ao bloqueio do receptor H1. Assim, a cardiotoxicidade não é um efeito específico da classe.

Várias propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas podem precipitar um episódio de arritmia. Assim, médicos que utilizam anti-H1 devem ter ciência dessas propriedades, para evitar a exposição dos pacientes a efeitos potencialmente perigosos.

A ausência de efeitos cardiotóxicos, uma característica já presente em alguns dos anti-H1 de segunda geração, deve ser mantida no desenvolvimento de novos compostos. Estudos pré-clínicos e clínicos sobre o potencial para esses efeitos precisam ser realizados antes que novas moléculas entrem no mercado.

Interação medicamentosa

A possibilidade de interação medicamentosa deve ser sempre lembrada, principalmente porque os anti-H1 são comumente empregados por tempo prolongado. Nesse sentido, um anti-H1, para ser considerado de terceira geração, não deve: a) afetar a função de qualquer das enzimas da via do citocromo P 450; b) deslocar medicações ligadas a proteínas plasmáticas; e c) afetar os mecanismos de transporte ativo que são extremamente importantes na absorção e excreção de drogas.

Ausência de efeitos sobre o SNC

Três fatores estabelecem os critérios na determinação das propriedades não-sedativas de um anti-H1: a) incidência subjetiva de sonolência; b) o efeito objetivo sobre as funções cognitivas e psicomotoras; e c) a quantificação da ocupação do receptor H1 mediante tomografia positrônica. Embora os dois últimos sejam particularmente importantes, todos os fatores devem ser atendidos num nível mínimo aceitável antes que qualquer novo anti-H1 possa ser classificado como droga não sedativa.

Considerações finais

Embora os anti-H1 sejam úteis no tratamento das doenças alérgicas, diferenças relacionadas, provavelmente, às propriedades farmacocinéticas, farmacodinâmicas, antialérgicas e antiinflamatórias fazem com que os diversos compostos existentes não sejam igualmente eficazes no controle dos sintomas da pele, do nariz e dos pulmões. Além disso, nem todos os pacientes respondem da mesma forma a todos os anti-H1, e aqueles que não se beneficiam de um composto poderão responder satisfatoriamente a outro.

As atividades antialérgicas e antiinflamatórias, juntamente com a melhora no perfil de segurança, tornaram os anti-histamínicos de segunda geração elementos importantes para a regulação contínua, de longo prazo, das reações alérgicas tanto de fase imediata quanto de fase tardia. Contudo, seria prematuro re-classificar os anti-H1 com base nas evidências disponíveis, uma vez as diversas facetas desses medicamentos não foram completamente investigadas, e sua contribuição relativa para a eficácia global do tratamento das doenças alérgicas permanece desconhecida.

Os anti-histamínicos atuam ligando-se aos receptores para histamina do tipo H1. Avanços recentes, após a clonagem do gene para codificação do receptor H1, aprimoraram o conhecimento sobres as interações do ligante com o receptor em nível molecular. Há evidências de que os anti-H1 podem se ligar ao receptor de forma distinta no terceiro e quinto domínios trans-membrana, dependendo dos resíduos de aminoácidos específicos. Além disso, diferenças na expressão do receptor ou no micro ambiente ao seu redor podem determinar diferentes vias de sinalização a serem ativadas após exposição à histamina. Têm surgido evidências de que todos os anti-H1 disponíveis atuam como agonistas inversos, mais do que como antagonistas6.

Assim, com a clonagem dos genes que codificam o receptor H1 da histamina, uma nova área na pesquisa da histamina tornou-se realidade, aumentando as possibilidades do desenvolvimento de novos anti-H1 com maior potência, segurança e seletividade.