Introdução

O uso de albumina humana exógena associado à nutrição parenteral total (NPT) com o objetivo de melhorar o estado nutricional tem sido relatado na literatura por mais de uma década e baseia-se na capacidade de a NPT modificada normalizar rapidamente o nível sérico de albumina, corrigindo a hipoalbuminemia, mantendo a pressão oncótica e colocando o paciente em uma categoria estatisticamente com melhor prognóstico (1-4). Níveis baixos de albumina são freqüentemente observados em pacientes adultos e pediátricos desnutridos hospitalizados e em recém-nascidos (RN) doentes e prematuros, estando associados com várias disfunções orgânicas (diminuição da pressão oncótica, da resistência a infecções e da capacidade de cicatrização de lesões, edema periférico e intestinal, diminuição da motilidade gastrintestinal, com intolerância à alimentação enteral, sobrecarga pulmonar de fluidos) e evolução clínica adversa (5,6). As propriedades "reparativas" da albumina na NPT estariam relacionadas com o perfil de aminoácidos e com o conteúdo calórico da NPT, levando a uma melhora na síntese protéica ou à inibição da degradação da albumina infundida. Assim, a suplementação de albumina em pacientes doentes, hipoalbuminêmicos e com oferta nutricional prejudicada poderia ser útil para melhorar as funções relacionadas com a albumina. RN, especialmente prematuros e pequenos, têm reservas limitadas de proteínas e energia ao nascimento. Além disso, demandas metabólicas, vias enzimáticas imaturas ou inadequadas, imaturidade gastrintestinal, doenças respiratórias, além de pouca absorção e/ou quantidades insuficientes de precursores de nitrogênio e aminoácidos individuais, podem limitar o aporte adequado de proteínas e calorias, diminuindo a síntese protéica hepática. Por outro lado, vários estudos afirmam não haver benefício clínico comprovado com a suplementação, exceto a elevação dos níveis séricos, o que não justificaria o alto custo dessa terapia (7,8). A administração de albumina humana para a melhora das condições gerais e do estado nutricional de RN hospitalizados permanece indefinida, sendo seu uso muitas vezes empírico, estimulado pela observação da correlação inversa entre concentração sérica de albumina e morbimortalidade. Diante das controvérsias quanto ao seu uso e tendo-se presente métodos de avaliação do estado nutricional, propôs-se o presente estudo com o objetivo de avaliar a influência da administração de albumina humana na NPT de RN gravemente doentes sobre os níveis sangüíneos de marcadores protéicos como albumina, proteínas totais, pré-albumina, proteína ligadora do retinol (RBP), retenção de nitrogênio, parâmetros relacionados à evolução ponderal, alimentação enteral, dias de internação na unidade de terapia intensiva (UTI) e hospitalar e morbimortalidade.

População e métodos

Realizou-se um estudo caso-controle incluindo RN prematuros com peso inferior a 2.500 g, admitidos na Unidade de Cuidados Intensivos Neonatais do Hospital Universitário de Santa Maria (HUSM), no período de novembro de 1997 a novembro de 1998, com as seguintes características: não estavam recebendo alimentação enteral, por não apresentarem condições clínicas de recebê-la; apesar de apresentar doenças graves, estavam em condições clínicas e laboratoriais estáveis, ou seja, não exigiram modificações, ao longo dos diferentes dias de estudo, no volume de fluidos ou nos componentes da NPT. Os critérios de exclusão considerados foram: insuficiência renal aguda, colestase, perdas protéicas (fístulas), uso de medicamentos que interferissem na excreção hídrica (diuréticos, indometacina) e administração de corticosteróides na mãe antes do parto. Foram avaliados 40 RN, distribuídos, por sorteio, em dois grupos, dos quais 30 RN preencheram os critérios de inclusão ao final do estudo, sendo cada grupo constituído de 15 RN recebendo NPT padronizada, segundo a rotina do serviço, com as seguintes características:

• Grupo controle sem albumina (C): recebeu NPT padronizada habitual;
  
• Grupo com albumina (A): recebeu NPT padronizada acrescida de 1g/kg/dia de albumina humana (Zenalb®20-Human Albumin 20%, Bio Products Lab.), administrada diariamente em 12 horas, durante todo o período do estudo. Após uma fase inicial de adaptação, o período de avaliação de 7 dias (início no terceiro ou quarto dia pós-natal e fim no 10o ou 11o), com introdução progressiva da NPT, conforme a rotina e a tolerância do RN. As soluções de NPT foram preparadas na farmácia do HUSM, conforme prescrição médica. As soluções de aminoácidos (iniciando com 1 g/kg/dia com aumento progressivo de 0,5 g/kg/dia até 3 g/kg/dia) e de lipídios (1 g/kg/dia no início da NPT com aumento de 0,5 g/kg/dia até 3 g/kg/dia) utilizadas foram PEDIAMINO PLM10%, BBraun e INTRALIPID 10%, Darrow, respectivamente. De cada RN foram obtidos antecedentes maternos, história obstétrica, peso de nascimento, sexo, idade gestacional (método de Capurro), avaliação da adequação do peso de nascimento para a idade gestacional, diagnósticos clínicos comprovados (na internação, no início e no final do estudo), evolução clínica no período do estudo, respiratory acuity system (RAS) (9) no início e no final do estudo e complicações observadas. Cada RN recebeu, no mínimo, 90% do volume de NPT prescrito. Dois ml de sangue foram coletados no primeiro e no sétimo dia do estudo. A urina foi coletada no sétimo dia do estudo durante 24 horas, utilizando bolsa pediátrica. Os frascos eram mantidos em geladeira a -4 oC durante as 24 horas da coleta. Ao final do balanço os volumes eram medidos, sendo uma amostra congelada a -20 ºC para posterior análise e estimativa da retenção de nitrogênio. Nenhum RN participante do estudo evacuou nos dias próximos ao dia do balanço nem durante a realização do mesmo. Foi coletada uma amostra da NPT de cada RN infundida no dia do balanço. Essas amostras foram acondicionadas em frascos estéreis e guardadas em congelador a -20 ºC até o momento das dosagens bioquímicas.

Dosagens laboratoriais

Na urina e nas soluções de NPT foi dosado nitrogênio. No plasma, proteínas totais, albumina, pré-albumina e RBP. Para a dosagem de nitrogênio, foi utilizado o método de Kjeldahl. As dosagens de proteínas totais foram feitas pelo método do Biureto, e as dosagens de pré-albumina e RBP, por nefelometria. Todas as dosagens foram feitas em duplicata, exceto as dosagens de pré-albumina e RBP.

Análise estatística

Os resultados individuais de cada RN foram colocados em um protocolo próprio e, após, digitados em um banco de dados utilizando o programa Epi-Info (versão 6.0, julho, 1996) e analisados no Epi-Info e Stata (1998). Utilizou-se o teste não-paramétrico de Kruskal-Wallis e o qui-quadrado, aceitando-se um nível de significância de p < 0,05. O protocolo de estudo foi aprovado pelas Comissões de Ética do Hospital de Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo (USP), e do HUSM. Em todos os casos, foi obtido consentimento informado dos pais ou responsáveis.

Resultados

Foram incluídos no estudo 30 RN (n = 30), sendo que 15 receberam albumina e 15 pertenciam ao grupo controle. Não houve diferenças entre os grupos quanto ao sexo, peso ao nascimento, idade gestacional, classificação quanto ao peso e idade gestacional, uso de oxigenoterapia, uso de respirador e RAS (Tabela 1). Os grupos estudados apresentaram perfis de doenças semelhantes no início do estudo, com predomínio de membrana hialina, síndrome hipóxico-isquêmica, infecção e patologias cirúrgicas, como atresia de esôfago, hérnia diafragmática, gastrosquise e atresia de duodeno, sem diferenças significativas (Tabela 2). Os valores expressos, em mediana e quartis, referentes ao volume e nutrientes fornecidos às crianças dos dois grupos no período do estudo não mostraram diferenças estatísticas significativas (Tabela 3).

Tabela 1 -
Características e condições clínicas da população estudada

Tabela 2 -
Patologias apresentadas pelos recém-nascidos dos grupos C e A no início do estudo

Tabela 3 -
Mediana e quartis dos nutrientes administrados aos grupos C e A durante o período do estudo

Marcadores bioquímicos sangüíneos

Houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos somente no final do estudo em relação a proteínas totais e albumina (Tabela 4).

Tabela 4 -
Mediana e quartis dos valores de albumina (g/dl), pré-albumina (mg/dl), RBP (mg/dl) e proteínas totais (g/dl) nos grupos C e A, no início e final do estudo

Balanço do nitrogênio

O balanço, realizado no final do estudo, não mostrou diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos em relação à quantidade de nitrogênio administrado, urinário e retido (Tabela 5).

Tabela 5 -
Mediana e quartis dos valores de nitrogênio infundido na nutrição parenteral, nitrogênio urinário, retenção e balanço de nitrogênio no final do estudo (dia do balanço) nos grupos C e A

Início da alimentação enteral, tempo para atingir o volume enteral pleno, dias de internação na UTI, tempo total de internação e mortalidade

Em relação a essas variáveis, não houve diferenças entre os grupos (Tabela 6).

Tabela 6 -
Mediana e quartis do tempo (em dias) de variáveis relacionadas à alimentação parenteral e enteral, dias de internação em UTI e hospitalar

Evolução do peso

Quanto ao ganho de peso durante o período do estudo, não se observam diferenças significativas entre os dois grupos (Tabela 7). Porém, observa-se que, no grupo C, somente duas crianças (13,3%) tiveram acréscimo no peso, enquanto que, no grupo A, oito RN (53,3%) obtiveram algum ganho ao final do estudo (Tabela 7).

Tabela 7 -
Mediana e quartis do peso (gramas) no início e no final do estudo

Discussão

A nutrição adequada é um fator importante na regulação da síntese de albumina, e a concentração sérica de albumina ainda é considerada, por muitos autores, um bom indicador nutricional isolado. Assim, apesar das limitações hoje conhecidas, a concentração sérica de albumina continua sendo utilizada rotineiramente para a avaliação do estado nutricional em pacientes hospitalizados de todas as idades (10). No prematuro, os níveis de albumina e proteínas totais são normalmente mais baixos que no RN a termo, lactente e crianças maiores. Há correlação positiva significativa entre idade gestacional e concentração de proteínas totais e albumina (11), variando de 20 g/l em 28 semanas de gestação até 30 g/l ao termo; as proteínas totais se elevam de 40 g/l em 28 semanas até 60 g/l ao nascimento (12). Em relação à albumina, no início do presente estudo, não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos, mas, ao final do estudo, ocorreu diferença significativa entre os mesmos (p < 0,001), demonstrando que a reposição de albumina humana efetivamente eleva os níveis séricos de proteínas totais e de albumina em um curto espaço de tempo. A meia-vida longa limita o valor da albumina na identificação das alterações agudas no estado nutricional, e a baixa sensibilidade e especificidade a tornam um parâmetro pobre para a avaliação do estado nutricional de pacientes individualmente, sendo um marcador mais apropriado em estudos prolongados e epidemiológicos (13). As concentrações de pré-albumina e RBP são indicadores mais sensíveis da adequação do aporte nutricional (14,15) e parecem se correlacionar melhor com o balanço de nitrogênio durante a terapia nutricional, evidenciando resposta à realimentação mais precocemente que albumina, proteínas totais e transferrina (16,17), sendo sua monitorização útil para identificar alterações precoces no aporte de caloria e energia e para avaliar a eficácia do suporte nutricional utilizado em períodos curtos (18). No presente estudo, as concentrações plasmáticas de pré-albumina e RBP encontradas foram inferiores àquelas referidas na literatura (16) e não mostraram diferença estatisticamente significativa entre os grupos, nem tampouco intragrupos. É possível que, no presente estudo, a oferta protéico-calórica insuficiente explique as baixas concentrações de pré-albumina e RBP e a não-elevação desses marcadores nutricionais após 7 dias de NPT. Ingesta inferior a 2 g/kg/dia de proteínas e aporte calórico inferior a 100 cal/kg/dia se traduzem em níveis séricos significativamente mais baixos de pré-albumina e RBP (19,20), o que efetivamente ocorreu em nosso estudo (Tabela 3).

A estimativa das necessidades de proteínas pelos estudos de balanço se baseia na observação de que as necessidades são supridas quando a retenção máxima é alcançada. As necessidades de proteínas em RN, obtidas a partir de estudos de balanço, variam de 1,6 a 4,2 g/kg/dia, dependendo do tipo de proteína recebida pela criança, das condições fisiológicas e da idade gestacional (21,22). Em contraste com adultos saudáveis, que vivem em um estado de balanço nitrogenado neutro, RN necessitam estar em balanço positivo para conseguir crescimento e desenvolvimento satisfatórios. As necessidades de nitrogênio resultam principalmente da quantidade de proteínas metabolizadas, sendo bem maiores nos prematuros. Nos primeiros meses de vida, a retenção de nitrogênio é de 140 a 250 mg/kg/dia para RN a termo recebendo leite materno e em torno de 350 mg/kg/dia para RN alimentados com leite de fórmula (23). As necessidades de proteínas, no entanto, variam conforme a idade: para RN de baixo peso, podem se aproximar de 3,5 g/kg/dia (para fornecer em torno de 480 mg/kg/dia de nitrogênio) e 2 g/kg/dia (280 mg/kg/dia) para crianças a termo (24,25). Os prematuros têm um metabolismo imaturo de aminoácidos; por isso, a quantidade a ser oferecida para adquirir retenção nitrogenada similar à intra-uterina é difícil de ser atingida e depende da digestibilidade e da utilização da proteína recebida (23). No presente estudo, os pacientes dos dois grupos receberam quantidades similares de nitrogênio, sem diferença estatisticamente significativa. Essas quantidades são compatíveis com as recomendadas para RN, porém podem ser baixas para as necessidades dos pré-termos. As fontes calóricas protéicas e não-protéicas foram semelhantes nos dois grupos. O balanço nitrogenado foi positivo nos dois grupos, com retenção de nitrogênio no grupo C de 65,8% e no grupo A de 75,5% (do nitrogênio oferecido, em valores medianos). Isso comprova a avidez dos RN em reter nitrogênio, mesmo recebendo aporte protéico-calórico abaixo do recomendado, como no caso deste estudo, o que está de acordo com os achados da literatura (26). Em nosso estudo, em uma semana, 97,7% dos pacientes estavam em estado anabólico, mesmo com oferta protéico-calórica ainda abaixo do recomendado; provavelmente por causa disso, não ocorreram modificações significativas na pré-albumina, RBP e peso.

Os RN do grupo A perderam menos peso, recuperaram o peso de nascimento aparentemente um pouco antes que o grupo C e, ao final do estudo, ganharam mais peso (Tabela 7). Também iniciaram alimentação enteral com menos dias de vida, e o tempo necessário para atingir o volume enteral pleno foi um pouco menor (2 dias antes que o grupo C). No entanto, essas diferenças não foram estatisticamente significativas. O teor calórico recebido foi similar em ambos grupos, assim como a oferta de aminoácidos (não computando a valor protéico da albumina suplementada). A absorção enteral de fluidos é parcialmente dependente da pressão oncótica do plasma. Níveis séricos baixos de albumina são correlacionados com diminuição na absorção de fluidos e aumento na retenção de fluidos no intestino (2). Esse acúmulo de fluidos diminui a motilidade intestinal e a absorção de nutrientes. Assim, diferenças no ganho de peso poderiam ser explicadas, em parte, pelos efeitos positivos de um nível sérico mais alto de albumina e de pressão oncótica, com melhora na tolerância à dieta pelos RN (27). De modo similar, estudos em pacientes adultos também encontraram correlação positiva entre níveis séricos de albumina e melhor tolerância à alimentação enteral (28), o que não pôde ser comprovado estatisticamente no presente estudo. Em RN, a utilização de albumina na NPT também mostrou repercussão sobre o início da alimentação enteral, com recuperação mais rápida do peso de nascimento no grupo tratado (3). As diferenças no ganho de peso também poderiam ser atribuídas a uma melhora na motilidade ou absorção intestinal pelo efeito da albumina. Nesse caso, porém, seria de se esperar uma melhora na tolerância gastrintestinal, com conseqüente início mais precoce da alimentação enteral e melhor ganho de peso. No presente estudo, apesar de um tempo de observação menor, as diferenças não foram estatisticamente significativas entre os grupos no que se refere a peso, idade de início da via enteral e tempo para atingir o volume enteral pleno. Os dados existentes em RN são escassos e não são conclusivos no sentido de mostrar benefícios nesse uso, e não há, na literatura, nenhum trabalho com suplementação de albumina em crianças utilizando predominantemente a via enteral. Estudos adicionais, com maior número de crianças e com maior tempo de uso de albumina, seriam necessários para determinar o quanto a recuperação mais precoce do peso de nascimento nas crianças se deve a uma melhora na tolerância enteral da alimentação ou apenas a uma melhora da doença subjacente.

Estudos encontrados na literatura relatam correlação inversamente proporcional significativa entre os níveis de albumina e o tempo de internação hospitalar, morbidade e mortalidade, com evidências de que o nível sérico de albumina pode atuar como fator preditor contra o risco de morte (5,6), justificando, assim, a administração de albumina. Porém, muitos desses estudos se baseiam em grupos de pacientes muito idosos e com doenças crônicas, nos quais a própria doença pode ter determinado a hipoalbuminemia e a mortalidade, em vez do estado nutricional. Nosso estudo possui uma população homogênea de RN gravemente doentes, com níveis iniciais comparáveis de albumina, e não foi possível observar diferença estatisticamente significativa em relação ao tempo de internação e mortalidade entre os grupos. Estudos prospectivos, randomizados, controlados e duplo-cegos não encontraram diferenças significativas com a suplementação de albumina no tempo total de internação, dependência da ventilação mecânica, tolerância à alimentação enteral, morbidade e mortalidade, apesar da elevação significativa da albumina sérica (4,7,29-31); tais dados estão de acordo com o presente estudo. Nesses estudos e também no presente trabalho, obteve-se elevação dos níveis séricos da albumina, porém essa elevação não proporcionou diferenças significativas em relação ao estado nutricional bioquímico (níveis de pré-albumina e RBP) e não mostrou diferenças quanto aos parâmetros clínicos analisados.

De acordo com os dados obtidos, não foram encontrados indicadores consistentes de benefício com o uso de albumina humana exógena na NPT em RN doentes, não se justificando, portanto, sua recomendação, a não ser que o objetivo pretendido seja exclusivamente elevar os níveis sangüíneos da albumina.

Agradecimentos

Ao Serviço de Farmácia, Setor de NPT do HUSM-RS, e à Isabel Machado Souza (Laboratório de Pediatria HCRP-USP), pelo auxílio prestado.