Síndrome de ativação macrofágica associada com artrite idiopática juvenil sistêmica

Macrophage activation syndrome associated with systemic juvenile idiopathic arthritis
J Pediatr (Rio J). 2004;80(6):517-22

Introdução

A nova classificação adotada internacionalmente para artrites na infância define o termo artrite idiopática juvenil (AIJ), em substituição à artrite reumatóide juvenil (ARJ), como artrite crônica (persistente por mais de 6 semanas) em uma ou mais articulações, com início antes dos 16 anos de idade e de etiologia desconhecida. O diagnóstico de AIJ é de exclusão e inclui sete diferentes grupos: artrite sistêmica, oligoartrite, poliartrite fator reumatóide positivo, poliartrite fator reumatóide negativo, artrite psoriática, artrite associada a entesite e artrite indiferenciada. A forma sistêmica da AIJ é definida pela presença de artrite em uma ou mais articulações associada a febre diária acima de 39 oC por um período mínimo de 15 dias e pela presença de pelo menos uma destas manifestações: exantema reumatóide, adenomegalia generalizada, pericardite, pleurite, hepatomegalia e/ou esplenomegalia (1).

A síndrome de ativação macrofágica (SAM) é uma entidade associada com formas familiares e adquiridas. As formas adquiridas podem ser desencadeadas por infecções, neoplasias, imunodeficiências e doenças reumáticas (2-5). A SAM associada a AIJ é extremamente rara. Não existem taxas de prevalência descritas, tendo sido publicados cerca de 88 casos até o ano de 2001 (4).

A SAM associada a AIJ foi inicialmente descrita por Hadchouel et al. em 1985 (6). Essa síndrome ocorre principalmente na forma sistêmica da AIJ, com uma média de duração da AIJ, antes da SAM, de 4,2 a 4,8 anos (6,7).

Outras denominações têm sido encontradas na literatura para esta síndrome associada a AIJ, tais como: síndrome hemofagocítica reativa (5,8), linfo-histiocitose hemofagocítica (2). ou coagulação intravascular disseminada (CIVD) com insuficiência hepática (9).

Os pacientes com SAM apresentam febre alta prolongada, hepato- e esplenomegalia, sangramentos, adenomegalia generalizada, exantemas, icterícia, podendo evoluir com insuficiência hepática aguda, coma, CIVD e falência de múltiplos órgãos (2-5). Anemia, leucopenia, plaquetopenia, hipofibrinogenemia e alargamentos dos tempos de coagulação ocorrem habitualmente em todos os pacientes (10,11). A presença de numerosos macrófagos na medula óssea, fagocitando células sangüíneas (hemofagocitose), sem evidência de malignidade, é característica da SAM (3,12).

A SAM pode ser desencadeada por agentes infecciosos virais como varicela-zoster (13), hepatite A (14), Epstein-Barr (8), e coxsackie B (15), bem como terapia com ouro, ácido acetilsalicílico e outros antiinflamatórios não-hormonais (6,12), methotrexate (10), sulfasalazina e penicilamina (7).

A etiopatogenia da SAM é desconhecida. A ativação macrofágica libera proteases que ativam plasminogênio, levando à formação de plasmina com degradação da fibrina, desencadeando a fibrinólise e CIVD (3). A hiperprodução de citocinas, particularmente interleucina-1, fator de necrose tumoral e gama-interferon, evidenciada em crianças com linfo-histiocitose familial hemofagocítica, pode ser responsável pelas alterações hepáticas, cerebrais e hematológicas nessas crianças (16). Na SAM ocorre hiperprodução de citocinas provenientes de linfócitos T ativados e macrófagos (IFN- , GM-CSF, IL-6, IL-1 e TNF ), diminuição importante da atividade das células NK (17), e da perforina (proteína que controla a atividade citotóxica das células NK e linfócitos T) (18).

O objetivo do presente estudo foi descrever as características clínicas, alterações laboratoriais e terapêuticas utilizadas em crianças e adolescentes com SAM associada a AIJ.

Descrição dos casos

Foram analisados por um protocolo clínico e laboratorial, retrospectivamente, os prontuários de todas as 462 crianças e adolescentes que apresentaram o diagnóstico de AIJ (critérios do ILAR - International League of Associations of Rheumatology) (1), no período de janeiro de 1983 a janeiro de 2002. Esses pacientes foram originados, exclusivamente, da Unidade de Reumatologia Pediátrica do Departamento de Pediatria da FMUSP. O diagnóstico de SAM foi definido pelo aparecimento abrupto de pancitopenia associada a icterícia, elevação das transaminases, bilirrubina direta e dos tempos de coagulação (3), e/ou pela evidência de fagocitose de células sangüíneas por macrófagos e proliferação de macrófagos (4).

Foram analisadas as seguintes características clínicas: forma de início da AIJ e curso da doença, presença de processos infecciosos recentes, caracterização do comprometimento hepático e tratamento medicamentoso recebido anteriormente. O curso da AIJ anterior à SAM foi dividido em remissivo (doença inativa com duração mínima de 2 anos) (19), e policíclico (doença com períodos de atividade e inatividade).

Os seguintes exames complementares foram realizados: hemograma completo, velocidade de hemossedimentação (VHS), transaminase glutâmico-oxalacética (AST), transaminase glutâmico-pirúvica (ALT), tempo de protrombina (TP), tempo de trombina (TT), tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPA), fibrinogênio, fator V, produtos da degradação da fibrina (PDF), albumina, bilirrubinas totais e frações, triglicérides, mielograma e sorologias para vírus de Epstein-Barr, citomegalovírus, rubéola e hepatites A, B e C. A avaliação histológica por ocasião da necropsia foi avaliada pelo mesmo patologista do Serviço de Anatomia Patológica da FMUSP. A pesquisa foi aprovada pela Comissão de Pesquisa e Ética do Hospital das Clínicas da FMUSP.

Durante o período do presente estudo foram acompanhados sete (1,5%) casos com AIJ sistêmica que desenvolveram SAM; esses pacientes se originaram de 462 pacientes com AIJ, sendo 198 (43%) com a forma sistêmica. Sete (1,5%) pacientes desenvolveram SAM, todos com a forma sistêmica da doença. A Tabela 1 mostra as características demográficas desses pacientes. Cinco eram do sexo masculino, e cinco da raça branca. A mediana de idade de início da AIJ foi de 3 anos e 10 meses, e a mediana do tempo de duração da AIJ até a SAM foi de 8 anos e 4 meses. O período entre o início dos sintomas e o diagnóstico da SAM variou de 2 a 30 dias, com mediana de 5 dias. Esses casos ocorreram entre os anos de 1993 e 1998.

Tabela 1 -
Características demográficas de sete pacientes com síndrome de ativação macrofágica (SAM) associada a artrite idiopática juvenil (AIJ)

A Tabela 2 evidencia os exames complementares e a terapêutica da SAM associada a AIJ sistêmica. Todos os pacientes apresentaram febre alta persistente (habitualmente acima de 39 ºC, com média de duração de 30 dias) e insuficiência hepática aguda com icterícia, hepatoesplenomegalia (média de 3 cm dos rebordos costais) e sangramentos, particularmente gengivorragia e petéquias. Quatro pacientes reativaram a AIJ, com uma poliartrite envolvendo joelhos, tornozelos e punhos; dois apresentaram exantema reumatóide concomitante ao episódio febril. Dois pacientes estavam em remissão clínica e laboratorial da AIJ, um com 1 ano de remissão (caso 1) e outro com 3 anos (caso 3).

Tabela 2 -
Exames complementares e tratamentos de sete pacientes com síndrome de ativação macrofágica (SAM) associada a artrite idiopática juvenil (AIJ)

Com relação aos antecedentes infecciosos: o caso 1 apresentou co-infecção de hepatite C e citomegalovírus com evidência de anticorpos IgM para ambas as infecções; o caso 3 desenvolveu SAM 1 semana após um surto de hepatite A ocorrido em seu local de domicílio, confirmada por sorologia IgM anti-VHA. O caso 6 evoluiu com SAM 2 semanas após varicela.

Elevação das enzimas hepáticas ocorreu em todos os pacientes (a média de AST foi 800 U/l, e a de ALT, 600 U/I). Todos apresentaram pancitopenia, elevação dos tempos de coagulação e aumento da bilirrubina direta (média de 11,7 mg/dl). VHS normal ou reduzida (abaixo de 20 mm na primeira hora) ocorreu em quatro casos. Insuficiência renal aguda com níveis elevados de uréia (acima de 60 mg/dl) e creatinina (acima de 1,2 mg/dl) foi evidenciada em quatro pacientes. Hipoalbuminemia (abaixo de 3 g/l) foi encontrada em três, e hipertrigliceridemia (acima de 160 mg/dl) em seis pacientes. O mielograma com proliferação macrofágica com fagocitose, particularmente de hemácias (hemofagocitose), foi evidenciado em quatro casos; o caso 7 apresentou hipoplasia medular sem proliferação macrofágica.

A terapêutica da AIJ sistêmica anterior à SAM incluiu antiinflamatórios não-hormonais (particularmente ácido acetilsalicílico e indometacina), corticosteróides e drogas de base em todos os casos. Os medicamentos utilizados no momento em que surgiram os sinais e sintomas da SAM estão na Tabela 2; eles estavam sendo utilizados entre 2 meses e 4 anos antes da SAM. É importante ressaltar que apenas o caso 5 desenvolveu SAM nitidamente 2 semanas após a introdução da sulfasalazina.

A terapêutica para a SAM incluiu, inicialmente, pulsoterapia diária com metilprednisolona (30 mg/kg/dia) em todos os casos, variando entre três e cinco pulsoterapias por paciente. Cinco pacientes necessitaram de uma ou mais terapias para o controle da doença (Tabela 2): dois pacientes utilizaram plasmaférese (três sessões com troca de 1,5 volemia e intervalo de 24 a 48 horas); dois receberam gamaglobulina endovenosa (2 g/kg/dose única), e três, ciclosporina endovenosa (2 mg/kg/dia de 12 em 12 horas). O diagnóstico e a introdução precoces da pulsoterapia com metilprednisolona e ciclosporina foram associados com melhor evolução (desaparecimento dos sintomas e normalização dos leucócitos, plaquetas e tempos de coagulação em 1 semana, em média).

Todos os pacientes apresentaram sonolência e inversão do sono. Três pacientes necessitaram de internação em unidade de terapia intensiva por coma, necessitando de ventilação mecânica, e evoluíram para falência de múltiplos órgãos e óbito. Os resultados da necropsia dos três pacientes mostraram, no caso 1, diátese hemorrágica, esplenite, fibrose periportal e esteatose hepática; no caso 2, diátese hemorrágica, pericardite crônica, esplenite, insuficiência renal aguda e necrose hepática. Esses dois casos não evidenciaram hemofagocitose. No caso 3, os resultados mostraram diátese hemorrágica, necrose maciça hepática (compatível com hepatite fulminante) e proliferação macrofágica nos pulmões, com hemofagocitose.

Comentários

Cerca de 10% das crianças com AIJ apresentam a forma sistêmica (20). No Serviço de Reumatologia Pediátrica (presente casuística), que atende preferencialmente casos mais graves e complexos, a forma sistêmica é o mais freqüente dos subtipos, sendo encontrada em 41% dos casos de AIJ (21).

Evidências sugerem que a etiopatogenia da SAM está associada a um defeito hereditário da imunorregulação, predispondo à proliferação histiocítica em resposta a agentes desencadeantes específicos, como os vírus (15,22), doenças auto-imunes (6,22-28), imunodeficiências (como na fase acelerada da síndrome de Chédiak-Higashi) (3), e drogas (7,10).

Na maioria dos estudos em AIJ, os critérios da SAM não são definidos. Ravelli et al. (10), [autores devem conferir esta referência] estudaram retrospectivamente 88 pacientes com AIJ (72 reportados na literatura e 16 provenientes de serviços italianos). As variáveis que mostraram maiores sensibilidade e especificidade (ambas acima de 0,75) foram: ferritina > 10.000 ng/ml (1,0; 1,0), triglicérides > 160 mg/dl (0,9; 1,0), TGO > 40 UI/ml (0,93; 0,97), fibrinogênio < 250 mg/dl (0,85; 1,0), TGP > 40 UI/ml (0,87; 0,93), plaquetopenia < 150.000/mm (3), (0,76; 1,0), mielograma com proliferação macrofágica e hemofagocitose (0,75; 1,0), hepatomegalia (0,76; 0,86) e esplenomegalia (0,77; 0,82).

A SAM associada a AIJ ocorre principalmente em crianças (2-5), podendo acometer adultos jovens que apresentaram o início da AIJ na infância, após períodos de duração da doença de 2 a 12 anos (6,8,14), ou, raramente, ocorrer na doença de Still em adultos (23,26).

No presente estudo, a mediana do tempo de duração da AIJ até o desenvolvimento da SAM foi de 8 anos, caracterizando longa duração de uma doença imunossupressora, com possibilidade de infecções e necessidade da utilização de vários esquemas terapêuticos, com múltiplos efeitos colaterais. A média de duração da AIJ antes da SAM na literatura varia de 4,2 a 4,8 anos (6,7). Schwartz et al. (9). descreveram um caso de SAM após 17 anos do início da AIJ sistêmica.

Antecedentes infecciosos associados à SAM foram vistos em três dos nossos casos. Nos pacientes com AIJ sistêmica, a associação da SAM com agentes infecciosos tem sido descrita em média de 1 a 2 semanas após o início da infecção por vírus da hepatite A (14), vírus varicela-zoster (13), coxsackie B (15), e vírus Epstein-Barr (8,26). Outras associações, como Pneumocystis carinii, salmonelose (27), citomegalovírus, rubéola, vírus da imunodeficiência humana, doenças bacterianas como tuberculose, leishmaniose, brucelose e sífilis, neoplasias e uso prolongado de lipídeos solúveis, têm sido eventualmente descritas (2).

Vários medicamentos têm sido descritos como possíveis desencadeantes da SAM, particularmente antiinflamatórios não-hormonais (ácido acetilsalicílico e indometacina) e sais de ouro, desencadeando a síndrome após a segunda dose semanal (6,12),12, methotrexato (10,27), penicilamina (7), e sulfasalazina (7,27). Todos os nossos pacientes utilizaram vários medicamentos previamente ao aparecimento da SAM. Um dos nossos casos apresentou SAM 2 semanas após a introdução da sulfasalazina.

A visualização de macrófagos ou histiócitos ativamente fagocitando eritrócitos é evidenciada em 40 a 82% (4,5). No presente estudo, cinco pacientes apresentaram a proliferação de macrófagos com hemofagocitose, quatro no aspirado da medula óssea e um em pulmões na necropsia. Recentemente, a hiperferritinemia tem sido associada com positividade na SAM em até 100% dos pacientes (4). Nosso último caso foi diagnosticado no ano de 1988, época em que não era rotina a realização desse exame.

A SAM deve ser diferenciada da própria atividade sistêmica da AIJ. A febre da SAM é persistente, diferindo da AIJ sistêmica, que ocorre uma a duas vezes ao dia (3,7). O hemograma característico da atividade da AIJ sistêmica evidencia leucocitose em 80% e plaquetose em 70% dos casos, diferindo da SAM, que cursa com leucopenia e plaquetopenia (21).

Todos os nossos casos apresentaram apenas um episódio da SAM, com regressão da icterícia e sangramento em média 1 semana após o início da terapêutica. Stéphan et al. (5), evidenciaram duas recidivas da SAM em 4% e três recidivas em 13% dos pacientes.

Para o tratamento da síndrome hemofagocítica, inicialmente deve-se suspender todos os antiinflamatórios não-hormonais, drogas de base e/ou imunossupressores. O corticóide é a droga de escolha em uso endovenoso, particularmente pulsoterapia com metilprednisolona (6,24). Atualmente, a segunda droga indicada na literatura é a ciclosporina A, particularmente nos pacientes não responsivos aos corticosteróides (3,7,24,25). Outras modalidades terapêuticas que podem ser utilizadas são: gamaglobulina endovenosa, ciclofosfamida, plasmaférese (12), e etanercepte (11).

Óbitos ocorreram em três desses pacientes. Todos devido a insuficiência hepática e diátese hemorrágica. Os três pacientes que evoluíram a óbito apresentaram um maior tempo entre o início dos sintomas e a procura ao nosso serviço, retardando o diagnóstico da SAM.

Óbitos ocorrem em 2 a 4% das crianças com AIJ e são particularmente associados à forma sistêmica da doença (21). As taxas de óbito variam de 1% nos Estados Unidos a 4,2% na Europa, principalmente por amiloidose (29). Bernstein (30), relata óbitos por insuficiência hepática em 20% dos pacientes. Boone (31), descreve taxas de óbito de 17% do total de 1.674 pacientes com AIJ, causadas por insuficiência hepática, geralmente de causas desconhecidas, e excepcionalmente por hepatites virais e uso de sais de ouro; por isso, acredita-se que esses óbitos sejam por SAM. Óbitos de pacientes com SAM associada a AIJ sistêmica, com estudos acima de cinco casos, ocorrem entre 11 e 30% (5-7).

Concluímos que a SAM é uma complicação da AIJ sistêmica com alta morbidade e mortalidade. A presença de insuficiência hepática aguda e pancitopenia nos pacientes com AIJ deve alertar para o diagnóstico de SAM. Seu reconhecimento precoce, diferenciando-a da própria atividade sistêmica da AIJ sistêmica, e a introdução de terapêutica agressiva contribuem para o melhor prognóstico.

Agradecimentos

Agradecemos à Dra. Fabíola del Carlo Bernardi, pela avaliação da necropsia dos pacientes deste estudo; à Profa Dra. Gilda Porta, Dra. Bernadete de Lourdes Liphaus, Dr. Jorge David Aivazoglou Carneiro, Dra. Lúcia Maria M. A. Campos e Dr. Nélson Hidekazu Tatfui, pelo auxílio no diagnóstico, tratamento e seguimento destes pacientes.