Introdução

A lipodistrofia generalizada é uma desordem do metabolismo dos lípides e carboidratos caracterizada clinicamente por graus variáveis de redução de gordura nos tecidos adiposos. As células adiposas são escassas e apresentam volume reduzido devido à sua incapacidade de armazenamento de lípides. Atualmente, classifica-se a lipodistrofia como parcial ou total (generalizada) e congênita ou adquirida (1-3).

A forma congênita generalizada (lipodistrofia generalizada congênita), descrita pela primeira vez em 1954, no Brasil, pelo professor Berardinelli, e revista por Seip em 1959, consagrou-se como síndrome de Berardinelli-Seip (4). É entidade rara, estimando-se prevalência inferior a um caso para 12 milhões de pessoas (5), transmitida por herança autossômica recessiva e que afeta todos os grupos étnicos. Segundo Garg (5), em todo o mundo foram descritos 120 casos. Clinicamente, a doença caracteriza-se por redução do tecido adiposo, especialmente da gordura subcutânea, hipertrofia muscular, extremidades alongadas (pés, mãos, mandíbula), aparência acromegálica, crescimento acelerado, cardiomiopatia hipertrófica e hepatoesplenomegalia. Exames complementares evidenciam idade óssea avançada, provas de função hepática alterada (aumento das aminotransferases), dislipidemia (elevação de triglicérides, redução do HDL, podendo haver elevação do colesterol total e do LDL), intolerância à glicose ou diabetes melito, hiperinsulinemia e cardiomegalia (6). São também descritas formas genéticas parciais (variedades Dunningan, Kobberling e mandibuloacral).

Formas adquiridas podem relacionar-se a distúrbios auto-imunes decorrentes de processos infecciosos. As manifestações clínicas são similares às encontradas na forma congênita, sobretudo quando o acometimento é precoce (7).

Apresentação dos casos

Nos ambulatórios de Doenças Nutricionais e de Endocrinologia do Serviço de Pediatria do Hospital das Clínicas da UFMG, foram identificados oito crianças e adolescentes com lipodistrofia generalizada congênita (síndrome de Berardinelli-Seip). Os pacientes, três do sexo masculino e cinco do sexo feminino, sendo duas irmãs, com idades entre 3 meses e 19 anos (Tabela 1), apresentavam história familiar positiva para as manifestações da doença, embora, na maioria das vezes, sem diagnóstico da síndrome.

Tabela 1 -
Características dos pacientes

O fenótipo mais característico da síndrome foi evidenciado em todos os pacientes: lipoatrofia generalizada, hipertrofia muscular, aparência acromegálica, cabelos grossos e ressecados. Cinco crianças apresentaram acantose nigricans e seis apresentaram hepatoesplenomegalia. Com menor freqüência, foram identificados xantomas, hipertrofia cardíaca, hipertensão arterial, diabetes melito, hiperinsulinemia, cistos ovarianos, hipertrofia das parótidas e hipertrofia clitoriana. Houve um caso de pancreatite aguda secundário a hipertrigliceridemia em uma das pacientes aos 17 anos de idade. Entre as alterações bioquímicas, foram detectados: aumento das concentrações das aminotransferases em quatro crianças, hipertrigliceridemia associada à redução das concentrações da HDL em sete, e microalbuminúria em uma criança. Achados radiológicos incluíram focos de esclerose em ossos longos e cardiomegalia (Tabelas 2 e 3; Figura 1). Dosagens de hormônio de crescimento encontravam-se dentro dos limites da normalidade.

Tabela 2 -
Principais dados ao exame físico

Tabela 3 -
Perfis lipídicos, provas de função hepática e glicemias dos pacientes

Figura 1 -
Foto atual da paciente registrada como caso VII, mostrando o fenótipo típico da lipodistrofia generalizada congênita, com destaque em lipoatrofia e hipertrofia muscular.

Entre as medidas terapêuticas adotadas, o controle dietético foi o mais importante. Dois pacientes estão em uso de enalapril e metformina para controle da hipertensão e da resistência à insulina, e uma está em uso de glibenclamida.

Discussão

A lipodistrofia generalizada congênita é uma doença rara, autossômica recessiva e apresenta fenótipo muito característico. A ausência de tecido adiposo no subcutâneo e a hipertrofia muscular são marcantes desde os primeiros meses de vida, sendo freqüente a queixa de baixo ganho de peso. A forma adquirida apresenta alterações similares à congênita, podendo ter variações no processo anabólico, dependendo da idade de acometimento (4-6).

Extremidades aumentadas (mãos, pés, orelhas e nariz) foram observadas em todos os pacientes, conferindo-lhes uma aparência acromegálica. Porém, a dosagem do hormônio de crescimento encontrava-se dentro da faixa de referência para a idade. A acantosis nigricans, detectada em cinco dos pacientes, pode ser atribuída à resistência periférica à insulina. Outros achados comuns incluem cabelos crespos e enrolados, pele ressecada e espessada, hipertricose, hiper-hidrose, flebomegalia e xantomas (3,6).

O estudo morfológico e funcional da musculatura esquelética de pacientes com essa doença sugere que a acentuada massa muscular seja decorrente de um processo hiperplásico - e não hipertrófico -, sem qualquer associação com aumento de força (8).

A hepatoesplenomegalia, freqüentemente acompanhada de alterações nas provas de função hepática, pode resultar de aumento do conteúdo de triglicérides e glicogênio no interior dos hepatócitos, associado ao processo cirrótico (3,4).

A dislipidemia, presente em sete pacientes, apresentou-se com aumento das concentrações de triglicérides e redução das de HDL. Discretos aumentos nas dosagens do colesterol total também foram observados. O defeito fundamental no metabolismo lipídico parece ser a incapacidade de armazenamento de gordura pelos adipócitos, provavelmente resultante de alterações no funcionamento dos transportadores transmembrânicos de glicose (GLUT 1-7) presentes nas células adiposas, musculares, esqueléticas e cardíacas. Conseqüentemente, os níveis intracelulares de glicerol estão reduzidos, prejudicando o armazenamento de ácidos graxos livres sob a forma de triglicérides. A utilização metabólica dos lípides e a lipogênese hepática através dos carboidratos encontram-se ativas, embora a glicose seja preferencialmente armazenada sob a forma de glicogênio, conforme se observa em amostras de biópsias hepáticas e musculares. A hipertrigliceridemia pode resultar em pequenos depósitos de gorduras denominados xantomas, que ocorrem nas regiões palmares, articulares, peribucais e pés. Além disso, níveis muito elevados de triglicérides podem causar pancreatite aguda, evidenciada em um dos casos relatados (3,6,9).

O metabolismo dos carboidratos caracteriza-se pela resistência periférica primária à insulina associada à hiperinsulinemia que, após a puberdade, culmina em diabetes melito secundário. Essa alteração é relacionada a defeitos nos mecanismos pós-receptores de ação da insulina presentes nos adipócitos, hepatócitos e células musculares, participando também na gênese da dislipidemia. Sobretudo nos pacientes do sexo feminino, o curso do diabetes pode ser dramático, associando-se a complicações precoces (retinopatia, nefropatia, eventos cardiovasculares). Esses pacientes apresentam-se resistentes ao uso de insulina ou hipoglicemiantes orais. Entre os pacientes relatados, o diabetes foi diagnosticado em duas pacientes e a hiperinsulinemia em uma (3,9).

Nesta síndrome, também podem ser observados hipermetabolismo sem hipertireoidismo, caracterizado por apetite voraz, ingestão excessiva de alimentos e hiper-hidrose. Acredita-se que esse achado se deva ao aumento dos peroxomas ativos e a alterações mitocondriais das células hepáticas e musculares, funcionando como um mecanismo compensatório, uma vez que auxilia o organismo a consumir todo o excesso de energia que não é estocado sob a forma de gordura (3). No presente estudo, os hormônios tireoidianos mostraram-se inalterados, porém com relatos de apetite intenso e sudorese excessiva.

O processo anabólico é facilmente percebido através do crescimento estatural acelerado, hipertrofia muscular, esclerose esquelética e organomegalias. Provavelmente, esse processo é reforçado pela hiperinsulinemia associada à hiperglicemia e, assim como o hipermetabolismo, também tem efeito protetor, justificando as alterações metabólicas mais graves que ocorrem após a puberdade (3,5). Esses achados foram observados em todos os pacientes, que apresentaram velocidade de crescimento elevada e (muitos deles) organomegalias (sobretudo, hepatoesplenomegalia). Em um dos casos, detectou-se ainda hipertrofia clitoriana, e em outro, hipertrofia das parótidas. No estudo radiológico dos ossos longos, foram detectados focos escleróticos em dois pacientes.

A cardiomiopatia hipertrófica pode determinar mau prognóstico. A disfunção ventricular também pode estar presente e piora progressivamente com a idade. O acentuado processo anabólico, associado ao excesso de energia disponível, é responsável por essa alteração. A pressão arterial pode estar discretamente elevada e não apresenta relação com a hipertrofia cardíaca (3,10-12). Em um de nossos pacientes, detectou-se cardiomiopatia hipertrófica e, em outros dois, hipertensão arterial. Nenhum deles apresentava insuficiência cardíaca.

A pubarca nas meninas afetadas é precoce, apesar da menarca tardia. Os ciclos menstruais são irregulares e escassos, e o desenvolvimento de cistos ovarianos é comum. Conseqüentemente, a fertilidade é reduzida, embora existam relatos na literatura de pacientes que tiveram gestações sem intercorrências (3).

Diversas formas de nefropatia podem associar-se a lipodistrofia, seja como conseqüência do processo anabólico, do diabetes melito ou da hiperlipidemia (3,5). Um dos pacientes aqui apresentados desenvolveu microalbuminúria persistente, embora os outros exames de função renal se mostrassem inalterados.

O acompanhamento dos pacientes é realizado por equipe multidisciplinar envolvendo pediatras, nutrólogos, endocrinologistas e nutricionistas. Todos recebem orientações dietéticas que incluem restrição do aporte energético total, do aporte de gordura saturada e de carboidratos simples, dando preferência ao uso de carboidratos complexos, fibras solúveis, triglicérides de cadeia média e ácidos graxos insaturados. O adequado controle da trigliceridemia pode retardar o aparecimento do diabetes melito. Freqüentemente, o manejo dessa síndrome envolve a combinação de uma série de medicamentos, incluindo o uso de insulina, hipoglicemiantes orais (metformina e tiazolidinedionas) e drogas redutoras da lipidemia (fibratos e estatinas). No entanto, seus efeitos são bastante limitados, como pudemos verificar em alguns dos pacientes apresentados (casos I, II e IV). Estudos recentes têm proposto terapia com reposição de leptina, proteína produzida pela tecido adiposo que desempenha importante papel na homeostase energética do organismo, com resultados promissores no controle dos distúrbios metabólicos dos lípides e carboidratos que caracterizam essa síndrome (13).

A heterogeneidade genética na lipodistrofia generalizada, assim como a existência de diferentes estágios de evolução da doença, justificam pequenas diferenças entre os principais achados clínicos dos pacientes aqui apresentados. Diversos estudos sugerem alterações bem definidas nos genes 9q34 e 11q13, contribuindo para a elucidação dos mecanismos presentes nas alterações do tecido adiposo que culminam na resistência periférica à insulina, diabetes melito e dislipidemia. Tais pesquisas poderão, algum dia, ter aplicações práticas não só no manejo dessa síndrome rara, mas também no de doenças mais prevalentes em que se encontram alterações no metabolismo de lípides e carboidratos, como, por exemplo, a obesidade e o diabetes melito não-insulino-dependente (3,6,14,15).