Vacinas e o trato respiratório - o que devemos saber?

Vaccination and the respiratory tract - what should we know?

J Pediatr (Rio J) 2002;78(Supl.2):s195-s204

Introdução

É de todos conhecida a importância dos problemas infecciosos virais e bacterianos que acometem as vias aéreas superior e inferior. São estas infecções as que mais freqüentemente comprometem o ser humano. Para o combate às infecções respiratórias agudas (IRA), são preconizadas duas medidas fundamentais, uma de natureza terapêutica (antimicrobianos) e outra de natureza profilática (imunização).

O uso de antimicrobianos tem sido pouco criterioso e, muitas vezes, inadequado e abusivo, o que vem favorecendo o crescimento e a expansão da resistência bacteriana aos antibióticos. Quanto à prevenção, deve-se destacar o papel relevante desempenhado pelas vacinas no combate às infecções e suas complicações. Assim ocorreu com as vacinas contra difteria, coqueluche, e sarampo, entre outras.

Até o início dos anos 70, no século passado, o sarampo era uma das principais causas de óbito entre crianças menores de cinco anos, em nosso meio. Isso ocorria, principalmente, devido às complicações respiratórias da virose e também por conta de um sinergismo entre o vírus do sarampo e a desnutrição, que comprometia com maior freqüência a população infantil brasileira. Hoje, graças ao PNI (Programa Nacional de Imunização), temos sob controle o sarampo, a difteria, a coqueluche e outras doenças.

Novos empregos de velhas vacinas e o emprego de novas vêm ampliando bastante o âmbito do controle das infecções, particularmente das IRAs.

De notoriedade histórica, devido à trágica pandemia de gripe ocorrida em 1918-1919, o vírus da influenza segue tendo importância universal, e sendo motivo de constante preocupação para a Organização Mundial de Saúde (OMS). É o único vírus respiratório para o qual se dispõe de vacinas. São vacinas de vírus inativados, inteiros ou divididos, e compostas de duas cepas do vírus influenza A e uma do influenza B1, composição esta determinada pela prevalência dos vírus circulantes na comunidade.

Essas vacinas são indicadas anualmente, no outono, a partir dos seis meses de idade, às pessoas com risco aumentado de complicações devidas à infecção pelo vírus influenza (1), àquelas que possam transmitir influenza às de alto risco, como é o caso de pessoal da área de saúde, médicos, enfermeiras atendentes (6,16,17), idosos com mais de 65 anos, trabalhadores em indústrias, comércio ou de atividades em grupo (5,15). A vacina tem-se mostrado útil na proteção contra a doença e na diminuição da mortalidade, das internações hospitalares, das complicações pulmonares e de otite média (7,10). Duas fortes tendências atuais devem ser consideradas - a vacinação de crianças sadias, de seis meses a 23 meses de idade (7,10,11), e a de crianças e adolescentes sadios, quando for desejada (1,8).

O Haemophilus influenzae é importante agente causador de meningite, pneumonia, otite média aguda, sinusite, epiglotite e acomete, na sua maioria, crianças menores de cinco anos. As cepas capsuladas da bactéria são divididas em vários tipos, designados de a-f, sendo o mais importante o tipo b. O H. influenzae tipo b (Hib) é o responsável pela quase totalidade das infecções invasivas produzidas por esta bactéria. Já as cepas não capsuladas, não tipáveis, são responsáveis, principalmente, por otite média, sinusite e por pneumonias.

As vacinas conjugadas contra Hib fazem parte do calendário de vacinação do PNI desde 1999, podendo-se já notar uma queda acentuada do número de casos de meningite por este agente. Países com adequada cobertura vacinal, como a França, a Finlândia, o Uruguai e muitos outros, referem, praticamente, erradicação de meningite por Hib.

Não se dispõe de dados nacionais que possam mostrar o impacto da vacinação sobre as doenças respiratórias; entretanto, alguns dados de literatura sinalizam para um declínio importante dos casos de epiglotite (9,14), bem como de pneumonia (12,14).

Com relação ao vírus respiratório sincicial (VRS), deve-se mencionar sua extraordinária importância, por ser o principal agente causador de bronquiolite e pneumonias em lactentes. Não é disponível até o presente nenhuma vacina para o VRS, sendo que a infecção pode ser prevenida com imunoglobulina humana específica, ou com anticorpos monoclonais humanizados (palivizumab), como recomendado pela Academia Americana de Pediatria (2).

O Streptococcus pneumoniae (pneumococo), com cerca de 90 sorotipos identificados, é das principais bactérias que acometem o ser humano e responsável por grande parte das infecções adquiridas na comunidade, pneumonia, otite média, sinusite, meningite, peritonite e artrite. Para a prevenção das infecções pneumocócicas, dispõe-se de uma vacina composta de polissacáride capsular de 23 sorotipos de pneumococos, que são responsáveis pela maioria dos quadros que acometem o homem. Esta vacina 23-valente tem indicações restritas para grupos de risco, mais propensos em contrair infecção pneumocócica, e para aqueles que, adquirindo a infecção, têm grande chance de desenvolver um quadro mais grave. Só pode ser utilizada a partir dos dois anos, pois é ineficaz para os menores de dois anos, faixa etária em que a infecção pneumocócica é mais freqüente e grave.

Recentemente foi licenciada uma vacina antipneumocócica heptavalente, conjugada, que possibilita sua utilização a partir do segundo mês de vida (3). Esta nova vacina revelou-se muito útil para a prevenção da doença invasiva e pneumonia, além de exibir algum impacto sobre otite média e suas conseqüências (3,13). Para o nosso meio, a vacina heptavalente proporciona cobertura de 63,5%, e de 90% para os sorotipos resistentes à penicilina. A nova vacina em estudo, 9-valente, contém os sete sorotipos da heptavalente e mais os sorotipos 1 e 5, muito freqüentes em nosso meio. Seu uso entre nós daria cobertura de aproximadamente 80% (4).

Enfim, existe muita esperança e grande expectativa com o desenvolvimento de novas vacinas que estão sendo estudadas, e algumas já prestes a surgir. Em breve teremos muitas novidades em vacinas contra influenza, contra pneumococo, contra vírus respiratório sincicial, que, certamente, devem resultar em grande benefício no combate às infecções respiratórias.

Imunização contra Haemophilus influenzae, vírus influenza e respiratório sincicial

As IRAs são a principal causa de morbidade e mortalidade em todo o mundo (18). Segundo dados da OMS, estima-se um total de quatro milhões de óbitos, a cada ano, por IRA, nos países em desenvolvimento, o que representa, aproximadamente, um óbito a cada sete segundos, em crianças menores de cinco anos de idade (19). Desde 1987, a OMS vem empenhando esforços para o controle das IRAs, através de programas comunitários, vigilância epidemiológica e estímulo à prevenção pela vacinação, a exemplo da vacinação contra o sarampo e seu impacto na redução de mortalidade infantil (20).

Dentre os agentes etiológicos das IRAs, destacam-se os vírus e as bactérias, sendo os primeiros mais freqüentes, e as segundas, associadas à maior mortalidade (21). Diversos estudos epidemiológicos sobre a etiologia das IRAs foram realizados no mundo, constatando-se que os mesmos agentes etiológicos ocorrem nos países desenvolvidos e naqueles em desenvolvimento, sendo diferente a mortalidade, significantemente maior nos países em desenvolvimento (22). Nesse contexto, a implementação universal de medidas preventivas pode ser considerada, principalmente, através da vacinação (23).

A prevenção de doenças respiratórias através de imunização constitui-se em uma das principais medidas para o controle das IRAs, em virtude de sua elevada eficácia (23). Comentaremos, a seguir, o impacto da vacinação na prevenção de doenças respiratórias por Haemophilus influenzae, vírus influenza e vírus respiratório sincicial.

Vacina anti-Haemophilus influenzae

O H. influenzae é um coco-bacilo gram-negativo normalmente encontrado na flora do trato respiratório de seres humanos. Suas formas capsuladas, especialmente o H. influenzae do tipo b (Hib), podem ser responsáveis por doenças invasivas, como meningite, bacteremia, pneumonia, artrite, epiglotite e outras (24). Nos países desenvolvidos, o Hib constituiu-se na principal etiologia das meningites (25). Nos países em desenvolvimento, como no continente africano, as infecções por Hib apresentam impacto significativo na etiologia das IRAs, sendo estimado como o agente de 20% das pneumonias em crianças na Gâmbia (26).

A pneumonia por Hib está associada à elevada morbidade e mortalidade, sendo mais freqüente no primeiro ano de vida (26). A epiglotite, outra doença grave causada pelo Hib, ocorre com maior freqüência nas crianças de três a quatro anos de idade, sendo necessário manejo avançado das vias aéreas em todos os casos (27).

O H. influenzae é também agente de IRAs do trato respiratório superior, tal como sinusites, sendo um dos principais agentes etiológicos da otite média aguda (OMA) (28). Pode também estar associado a pneumonias, porém com quadro clínico e evolução diferente da observada nas pneumonias por Hib (28). Mesmo após o início da vacinação, a incidência de H. influenzae não do tipo b continua baixa, apesar de ter sido relatado aumento relativo de sua freqüência, quando comparada àquela observada para o Hib (29).

Desde o desenvolvimento da vacina conjugada contra o Hib, a epidemiologia desta infecção mudou, sendo detectado o seu primeiro impacto, de forma mais significativa, na Finlândia, onde havia alta incidência de meningite por Hib (30) Esse fato ficou conhecido mundialmente por efeito Finlândia e, posteriormente, foi observado em todos os países nos quais a vacinação contra o Hib foi iniciada (31).

O impacto da vacinação contra o Hib em relação às IRAs pode ser avaliado pela redução dos episódios de pneumonia e epiglotite (32). Muitas das pneumonias podem ser causadas por H. influenzae não do tipo b, para as quais a vacinação não teria efeito (29). Além desse fato, as diferenças da epidemiologia do Hib, nos países desenvolvidos e naqueles em desenvolvimento, pode representar impacto mais significante da vacinação contra Hib em relação às IRAs nos países em desenvolvimento (32).

A incidência mundial das doenças invasivas por Hib na era pré-vacina era de 71/100.000, indicando um total de 445.000 casos por ano, com 108.500 óbitos. Se as pneumonias sem bacteremia forem incluídas, esses números elevam-se para 2,2 milhões, com aproximadamente 520.000 óbitos (31). O impacto da vacinação contra Hib seria evidente na redução desses números; no entanto, estima-se que apenas 38.000 óbitos sejam prevenidos por ano, em virtude do uso restrito da vacina aos países desenvolvidos e a alguns países em desenvolvimento (23,31).

Em estudo realizado na Gâmbia, por Mulholland e colaboradores (33), a incidência de Hib como causa de pneumonia foi avaliada em estudo controlado do impacto da vacinação contra o Hib. Estes autores observaram, na população de crianças que recebeu a vacina contra Hib, uma redução de 100% dos casos de pneumonia por Hib, com confirmação bacteriológica e redução de 21,1% de casos apenas com confirmação radiológica.

Levine e colaboradores (34) avaliaram o impacto da vacinação contra Hib e a ocorrência de pneumonia em crianças no Chile. Estes autores demonstraram que a vacinação reduziu em cinco vezes os casos de pneumonia sem bacteremia, com uma proteção de 26% de qualquer forma de pneumonia, e de 22% para aquelas com consolidação alveolar ou efusão pleural.

Garpenholt e colaboradores (35) relataram redução na ocorrência de epiglotite em crianças na Suécia. Na era pré-vacina a incidência de epiglotite era de 20,9/100.000/ano, com redução para 0,9/100.000/ano após 10 anos de imunização rotineira contra Hib.

Desta forma, a vacinação contra o Hib constitui-se em um passo importante para a redução das IRAs graves que acometem o trato respiratório inferior. Este fato demonstra o impacto de medidas preventivas através da vacinação para o controle das IRAs, e consolida esta ação como medida eficaz, como já observado para a vacinação contra o sarampo. Esforços da Organização Pan-americana da Saúde (OPAS) e OMS devem ser empenhados no intuito de tornar a vacina contra o Hib disponível em todos os continentes, em especial nos países em desenvolvimento.

No Brasil, a vacinação contra o Hib vem sendo realizada rotineiramente, desde 1999, fazendo parte do Programa Nacional de Imunizações. Observa-se nítida redução dos casos de doença invasiva por Hib, medida principalmente pela redução da ocorrência de casos de meningite. A redução dos casos de pneumonia ainda não foi bem avaliada.

A prevenção de doenças respiratórias por vacinação é importante para todas as crianças e também para pacientes de risco. Pacientes esplenectomizados, portadores de imunodeficiências congênitas ou adquiridas, podem necessitar de novas doses da vacina contra o Hib, que pode ser realizada a cada cinco anos (36).

Vacina antivírus influenza

O vírus influenza, agente etiológico da gripe, é um vírus capsulado, com genoma RNA de fita simples segmentado, apresentando duas proteínas de superfície, hemaglutinina e neuraminidase, as quais estão relacionadas a sua fisiopatologia e à resposta imunológica do hospedeiro (37). Graças às características de seu RNA segmentado, este vírus pode sofrer variações antigênicas menores e maiores, permitindo, desta forma, sua ocorrência anual, com características epidêmicas bem definidas, podendo atingir proporções mundiais nas pandemias (37).

A epidemia de vírus influenza está associada a aumento da morbidade e mortalidade, bem como elevação do número de casos de pneumonia e de hospitalizações (38). Esses fatos são bem conhecidos nos idosos maiores de 60 anos de idade (39), bem como nas populações de risco para maior gravidade da infecção por influenza, definidas pelos portadores de doenças cardiopulmonares (40) e pacientes com imunossupressão (41). Além destes, outras populações vêm sendo consideradas como de maior risco para complicações e hospitalizações nas epidemias de influenza, tais como gestantes e portadores de doenças metabólicas (42).

Recentemente, o impacto da infecção por vírus influenza em crianças tem sido melhor avaliado. Neuzil e colaboradores (43) demonstraram maior taxa de hospitalização por problemas cardiopulmonares em crianças menores de 12 meses, durante as epidemias de influenza. As taxas de hospitalização apresentam relação inversa com a idade, sendo de 50/10.000 em crianças de seis a 12 meses, e de 4/10.000 para aquelas de cinco a 15 anos. Além disso, estes autores observaram aumento de 10 a 30% na utilização de antibióticos durante as epidemias de influenza, sendo estes utilizados para tratamento das complicações da gripe, especialmente a sinusite e a pneumonia.

Izurieta e colaboradores (44) também demonstraram maior taxa de hospitalização por doença respiratória em crianças pequenas durante a epidemia de influenza. Estes autores encontraram 193 a 231/100.000 pessoas-mês de taxa de hospitalização em crianças menores de dois anos de idade. Os valores observados foram cerca de 12 vezes maiores do que aqueles encontrados para crianças sem condições de alto risco e foi semelhante àquele calculado para crianças de cinco a 17 anos, com condições de risco.

Desta forma, as crianças menores de um ano de idade podem ser consideradas como população de risco para maior gravidade da infecção por influenza e, portanto, consideradas para o emprego de medidas preventivas (43).

A vacina contra o vírus influenza é composta por vírus inativados, que podem ser inteiros ou fragmentados. Ela contém três cepas do vírus influenza, sendo dois influenza A, caracterizados por H1N1 e H3N2, e um influenza B. Esta vacina é produzida anualmente, com base nas recomendações da OMS, sendo que, atualmente, há uma recomendação específica para o hemisfério Norte e outra para o hemisfério Sul (45). A eficácia da vacina contra influenza é de 70 a 90% para a prevenção da infecção por este vírus; no entanto, o principal impacto da vacinação pode ser medido através da redução da morbidade por influenza nas populações saudáveis e nas de risco (46).

A vacinação contra influenza reduz as taxas de hospitalização nos idosos vacinados (47). Este fato decorre, principalmente, da redução do número de casos de pneumonia nesta população de alto risco (46). Tal fato também pode ser observado em portadores de doenças pulmonares crônicas que foram vacinados contra influenza (40). A recomendação atual para vacinação de populações de risco contra influenza contempla, além dos idosos, gestantes, portadores de doenças cardiopulmonares, incluindo a alergia respiratória, pacientes com imunossupressão, profissionais de saúde e aqueles que cuidam das populações de risco (42).

A vacinação contra influenza também tem sido avaliada quanto à eficácia na redução de episódios de otite média aguda em crianças. Tanto a vacina inativada (8) como a vacina de vírus atenuados, ainda não licenciada, têm-se mostrado efetivas na redução de OMA nos vacinados (48).

A vacinação contra o vírus influenza constitui-se em medida eficaz e com grande impacto epidemiológico na redução de doenças respiratórias, seja da gripe ou, principalmente, de suas complicações. Esses fatos foram bem documentados para populações de risco, no entanto, dados mais recentes apontam para o benefício mais ampliado da imunização contra influenza, sendo que a discussão atual deste tema reside no emprego da vacinação universal contra este agente.

Imunização passiva para vírus respiratório sincicial (VRS)

O VRS é o principal agente de IRA que acomete o trato respiratório inferior em crianças menores de um ano de idade, sendo o agente mais freqüente de pneumonia e bronquiolite em lactentes (49). O VRS é um vírus capsulado, com genoma RNA de fita simples, que apresenta duas glicoproteínas de superfície, denominadas de fusão (F) e de adsorção (G), que estão relacionadas à infectividade do vírus e à resposta imunológica do hospedeiro (50). São conhecidos dois grupos principais do VRS, conhecidos como A e B, com vários subgrupos.

O VRS é tipicamente sazonal, ocorrendo nos meses de outono e inverno, nos países de clima temperado (51). Esta característica também foi observada no Brasil, nas cidades do Rio de Janeiro (52), São Paulo (53) e Ribeirão Preto (54), onde o período epidêmico do VRS acontece no primeiro semestre do ano, com variações nos meses de pico, conforme a localidade.

A epidemiologia do VRS é bem conhecida (51). A freqüência de infecção por VRS chega a 70% no primeiro ano de vida, e praticamente todas as crianças acima de dois anos de idade já tiveram contato com este vírus (55). Aproximadamente 30 a 40% das infecções primárias por VRS acometem o trato respiratório inferior, com taxa de hospitalização de uma em cada 100 crianças infectadas (56), totalizando 90.000 internações/ano nos Estados Unidos da América (EUA), o que representa cerca de 0,5% a 3,2% de internações naquele país (57). A reinfecção por VRS é freqüente, no entanto, os episódios subseqüentes costumam ser menos severos (55).

Os principais fatores de risco para maior gravidade da infecção por VRS são prematuridade, doenças cardiopulmonares e imunossupressão (58). Nestes pacientes, há maior risco que o VRS acometa o trato respiratório inferior, evoluindo com maior gravidade, e com a necessidade de hospitalização para tratamento, muitas vezes em unidades de terapia intensiva (UTI). Em certos pacientes, a mortalidade pode ser muito elevada, como observado em pacientes submetidos a transplante de medula óssea, nos quais a mortalidade da pneumonia por VRS pode chegar a 80% (59). Outros fatores de risco foram associados à maior gravidade da infecção por VRS, tais como exposição à fumaça de cigarro, desmame precoce, gemelaridade, idade inferior a seis meses, presença de irmãos em creche ou em idade escolar, baixo nível socioeconômico, raça negra e gênero masculino, porém estes fatores têm menor significância que os antes mencionados (58).

A prevenção da infecção por VRS é prioridade para o desenvolvimento de vacinas (23). No entanto, a experiência, na década de 60, com a vacina de VRS inativado pela formalina (60) retardou o desenvolvimento de uma vacina para este agente, sendo necessário melhor conhecimento da sua fisiopatologia. Atualmente, há pelo menos duas vacinas em ensaios clínicos, porém os resultados ainda não permitiram o seu desenvolvimento em larga escala (61).

A resposta imunológica humoral contra o VRS foi asssociada à proteção de lactentes (56) e de adultos (62), observando-se menor ocorrência de doença do trato respiratório inferior. Desde então, foram desenvolvidas tentativas de prevenção do VRS através de imunização passiva, sendo utilizadas imunoglobulina endovenosa padrão, específica e, mais recentemente, anticorpo monoclonal humanizado.

O principal estudo (Prevent Study Group) realizado com a imunoglobulina humana endovenosa, específica para o VRS (RSV-IVIG), demonstrou redução média de 41% na taxa de hospitalização em prematuros, com variações conforme a idade gestacional e a presença de doença pulmonar crônica (63). O anticorpo monoclonal humanizado, denominado palivizumab, também mostrou ser eficaz na redução das hospitalizações e admissões em UTI de crianças prematuras, com reduções de 55% e 57%, respectivamente, em estudo multicêntrico randomizado, controlado por placebo (Impact-RSV Study Group) (65). Com o palivizumab também foram observadas diferenças quanto à redução da taxa de hospitalização conforme a idade gestacional e a presença de doença pulmonar crônica. Com base nesses estudos, a Academia Americana de Pediatria recomendou, em 1999, a prevenção do VRS com imunização passiva, com preferência para o palivizumab, por ser de mais fácil administração e não ser hemoderivado, dentre outras características (65).

A prevenção do VRS com palivizumab deve ser realizada através de injeções intramusculares mensais, na dose de 15mg/kg, durante todo o período epidêmico do vírus. Isso acarreta custos elevados e, desta forma, a prevenção está indicada para os prematuros com maior risco de gravidade, quando da infecção por VRS. Foram estratificados os seguintes grupos de pacientes para receber o palivizumab, segundo a Academia Americana de Pediatria (65):

- crianças menores de dois anos, portadoras de doença pulmonar crônica, que necessitaram de terapêutica médica para a sua doença pulmonar, no período de até seis meses antes da estação do VRS;

- lactentes nascidos com idade gestacional de 32 semanas ou menos, com ou sem doença pulmonar crônica. Para lactentes com idade gestacional entre 29-32 semanas, a profilaxia está indicada até os seis meses de idade, e para aqueles com idade gestacional inferior a 29 semanas, a profilaxia deve ser ampliada para as crianças até 12 meses de idade;

- para os lactentes nascidos com idade gestacional entre 32 a 35 semanas, a indicação do palivizumab deverá ter como base a presença de fatores de risco adicionais, como os citados neste texto. Este fato decorre do grande número de lactentes incluídos nesta faixa de idade gestacional, implicando em relação custo-benefício mais desfavorável.

Para outros pacientes, como os portadores de doenças cardíacas, imunodeficiências, ou para o controle de surtos hospitalares, poderia haver benefício com a profilaxia com palivizumab; no entanto, ainda não há estudos controlados para estes grupos de pacientes. Para os lactentes portadores de cardiopatia congênita cianosante, o uso da RSV-IVIG foi associado a pior prognóstico pós-operatório, atribuído à alteração da viscosidade sanguínea; tal fato não deve ser esperado com o palivizumab. Lactentes com cardiopatias sem repercussão hemodinâmica significativa podem receber a profilaxia com palivizumab.

Os estudos pós-marketing do palivizumab demonstraram eficácia superior àquela observada nos ensaios clínicos (66). No entanto, a principal discussão sobre o palivizumab recai no aspecto da relação custo-benefício, em virtude do custo elevado da profilaxia através das administrações mensais do produto. Há vários estudos de farmacoeconomia sobre prevenção do vírus respiratório sincicial (67,68), no entanto, os estudos dependem muito da freqüência de reinternações de prematuros após a alta do berçário/UTI, na qual podem ser observadas variações de 5 a 40% (69). Em um levantamento realizado em Ribeirão Preto, observou-se 16% de reinternações em prematuros, sendo que foram consideradas apenas as internações no Hospital das Clínicas (CINTRA, dados não publicados). Dessa forma, a utilização do palivizumab deverá ter como base as indicações antes listadas, o conhecimento da epidemiologia de cada localidade e a análise individual de cada caso, não se esquecendo das implicações éticas que podem decorrer da não indicação, ou não discussão da utilização da profilaxia com os pais dos prematuros.

Imunização contra Streptococcus pneumoniae

As infecções respiratórias incluem um importante número de apresentações clínicas, com diversas etiologias e severidade variada. Estas infecções acompanham o homem desde seu aparecimento na terra. Existem evidências de infecção respiratória em múmias egípcias, com idade de 1.250 a 1.000 anos AC, mas as primeiras descrições e indicações terapêuticas foram feitas por Hipócrates. No século XIX, foram realizados os primeiros avanços acerca de aspectos clínicos, anatomopatológicos, no reconhecimento dos primeiros agentes etiológicos, mas somente durante o século passado, aconteceram fatos que modificaram o prognóstico de muitas dessas infecções (70). Talvez o acontecimento mais importante, por estes anos, tenha sido o descobrimento dos antimicrobianos, isso gerou tal entusiasmo, que se chegou a acreditar que em pouco tempo seria fácil o tratamento de qualquer infecção respiratória, mas essa euforia inicial durou pouco tempo. Logo começaram os primeiros fracassos terapêuticos. Existiam grandes agentes etiológicos não cobertos pelo espectro dos antibióticos existentes e, além disso, em pouco tempo apareceram as primeiras bactérias que adquiriram resistência. Desse período até agora, o crescente número de novos antibióticos não tem conseguido acompanhar a resistência crescente da maioria das bactérias à antibioticoterapia.

A gravidade com que se apresentam muitas doenças, que em algumas situações podem comprometer a via respiratória, fez com que sempre prestássemos enorme atenção para prevenção, já há muitos anos antes do descobrimento dos antimicrobianos. Jenner desenvolveu a vacina antivariólica no final do século XVIII, o desenvolvimento das vacinas para difteria e pertussis ocorreu nas primeiras décadas do século passado e, em pouco tempo, durante os anos 40, foram realizadas as primeiras tentativas exitosas em se produzir uma vacina antipneumocócica, que incluía 5 sorotipos (71). Esta vacina, embora não tenha sido inicialmente utilizada, assumiu importância três décadas após, quando foram incorporados 14 sorotipos.

Essas vacinas demonstraram, com o passar dos anos, que existem doenças que podem ser preveníveis mediante a sua utilização. A elas se somaram outras, como a anti-sarampo, a antivaricela, a antiinfluenza e a antipneumocócica (23 sorotipos), cobrindo doenças capazes de produzir infecções de gravidade variável no trato respiratório. Nos últimos anos, têm sido desenvolvidas novas vacinas, especialmente direcionadas para faixa etária em que as infecções respiratórias são mais prevalentes e graves (72,73). Estas novas vacinas são a anti-Haemophilus influenza b e as antipneumocócicas conjugadas. A primeira, já referida anteriormente, tem sido utilizada há mais de uma década (74), sendo incorporada aos programas oficiais de vacinação de numerosos países do mundo, principalmente no continente americano. A experiência com esta vacina determinou um fato importante na produção de vacinas de polissacárides. Isoladamente são imunogenicamente pobres antes dos dois anos de idade, especialmente nos lactentes pequenos, já que produzem uma resposta imunogênica t, independente e basicamente mediada por IgM. Quando se realiza a conjugação do polissacáride com uma proteína transportadora, se modifica a resposta imunológica, transformando-a em uma resposta t dependente, mediada por IgG, que já demonstra notável eficácia desde as primeiras semanas de vida (75). Hoje tem sido utilizado o polissacárideo do Hib (PRP) conjugado a proteínas transportadoras distintas, toxóide tetânica (T), toxóide diftérico (D), proteína de membrana externa de Meningococo grupo B (OMP) e uma mutante não tóxica da toxina diftérica (CRM197). Todas as vacinas anti-Hib conjugadas produzem um grande impacto na redução das formas de apresentação da doença, mas também são responsáveis por uma diminuição nas formas de portador faríngeo (76). Esta eficácia demonstrada pelas vacinas anti-Hib entusiasmou vários pesquisadores a procurar conjugar numerosos polissacárides de vários agentes, como Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis e Staphylococcus aureus.

Vacinas antipneumocócicas

As infecções por S. pneumoniae representam a situação mais freqüente dos processos infecciosos adquiridos na comunidade. O S. pneumoniae é responsável por um amplo espectro de manifestações, sendo o principal agente etiológico das pneumonias, meningites bacterianas (fora de surtos epidêmicos de doença meningocócica), otites médias agudas e bacteremias ocultas. Além destas, pode estar envolvido em outras situações, como peritonite, abscessos, artrites, etc. Todo ano ocorrem, ao longo do mundo, 1.200.000 mortes atribuídas a pneumonias pneumocócicas em menores do que 5 anos. Nos países em desenvolvimento, uma significativa parcela entre as 100.000 a 500.000 mortes que ocorrem por ano, secundárias a meningites, são causadas pelo S. pneumoniae. Além destas variáveis, as infecções pneumocócicas, por sua freqüência, são responsáveis por um altíssimo custo dentro dos gastos com saúde (72,73,77). Outro aspecto, que deve ser também considerado, está relacionado à crescente resistência aos antibióticos rotineiramente prescritos, obrigando o emprego, cada vez mais freqüente, de outras alternativas terapêuticas, que aumentam ainda mais os custos relacionados à saúde (78-80). Tal situação tem demonstrado ser cada vez mais necessário contar com vacinas para prevenir tais infecções. Isso vem ocorrendo com o desenvolvimento de vacinas antipneumocócicas no século passado, inicialmente com 5 sorotipos, após com 14 e, já na década de 60 e nos anos 80, o emprego da atual, com 23 sorotipos. Esta, somente com polissacárides capsulares, tem sido rotineiramente indicada em pessoas maiores do que 65 anos de idade, ou desde os 2 anos de vida, quando associada à situação predisponente para contrair infecção pelo S. pneumoniae. Entre essas infecções encontram-se a doença respiratória ou cardiovascular crônica, a asplenia funcional ou anatômica, a anemia falciforme, a síndrome nefrótica, a insuficiência renal crônica, a doença de Hodgkin, ou qualquer situação de imunossupressão (transplantados, quimioterapia, HIV), além de grupos populacionais que vivem em comunidades fechadas (72,82-86) (Tabela 1).

Tabela 1 -

Vacinas antipneumocócicas conjugadas

O inconveniente de não se poder utilizar as vacinas de polissacárides existentes em menores de dois anos de idade, faixa etária em que a doença pneumocócica é muito prevalente, tem levado ao desenvolvimento de novas vacinas antipneumocócicas. Atualmente, utilizando a experiência obtida com a vacina anti-Hib, tem-se conjugado os polissacárides de diversos sorotipos de S. pneumoniae às proteínas transportadoras, utilizadas pela Hib (86,87) , e a uma nova proteína da membrana externa de Haemophilus não tipado (88).

Atualmente, tem-se trabalhado no desenvolvimento destas vacinas com uma variada quantidade de sorotipos. Já liberada para comercialização, dispomos de uma vacina com 7 sorotipos (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F) com 2 de polissacárides de 6 sorotipos e 4 do sorotipo 6B, conjugados com CRM197. Esta vacina tem se mostrado segura e imunogênica em diversos estudos, especialmente quando utilizada em esquema de 4 doses, 2-4-6 meses de idade e booster entre os 12 a 15 meses. Seis destes sete sorotipos necessitam de somente duas doses da vacina para produzir uma boa resposta de anticorpos, somente o sorotipo 6B necessita de três doses para produzir uma resposta significativa.

Dois importantes estudos foram iniciados em 1995, para avaliar a eficácia desta vacina. Um, realizado na Finlândia, incluiu 2.497 crianças, selecionadas a partir dos 2 meses de idade, e randomizadas para receber 4 doses de Pnc CRM ou PncOMP, e um grupo controle, que recebeu vacina de Hepatite B. Os desfechos estabelecidos objetivavam determinar a eficácia da vacina para prevenção de otite média aguda e o estado de portador de S. pneumoniae na faringe. Os resultados do estudo demonstraram uma redução de 7% nos episódios totais de otite média aguda e uma redução de 8,9% em visitas a consultórios médicos, tanto nas crianças completamente vacinadas quanto nas que receberam cobertura parcial do esquema proposto. Uma porcentagem maior de eficácia foi observada ao se avaliar a redução na colocação de tubos timpânicos de ventilação, que foi de 22,8%.

O outro estudo foi conduzido na Califórnia, numa população de 38.000 crianças, randomizadas numa proporção 1:1, aplicando-se 4 doses de vacinas (2-4-6 meses e booster entre os 12 e 15 meses de idade): Pnc CRM (7 sorotipos) vs. antimeningocócica conjugada (grupo controle). Foi avaliada a ocorrência de doenças invasivas produzidas a partir de 14 dias após o término das três primeiras doses, que se mostrou muito alta (89-91) (Tabela 2).

Tabela 2 -

Uma avaliação quanto ao impacto da vacinação na redução da doença respiratória (pneumonia) também foi realizada (Tabela 3).

Tabela 3 -

Outros estudos têm comprovado a eficácia da vacina, mas em recente comunicação e, à medida que vai sendo incluído um número maior de pacientes, tem sido observada eficácia da vacina, com uma diminuição das pneumonias de qualquer etiologia em taxas de 22,2% (92).

A vacina heptavalente tem demonstrado cobrir a maioria dos sorotipos responsáveis pela doença invasiva nos países do hemisfério norte. O mesmo não ocorre no hemisfério sul, onde outros sorotipos estão envolvidos, principalmente os sorotipos 1 e 5, com prevalência variável de 20 a 40% (93,94). Portanto, novas vacinas com um número maior de sorotipos continuam em desenvolvimento (9 e 11 sorotipos). Neste último caso, tem sido desenvolvida vacina que utiliza como proteína transportadora uma proteína da membrana externa do Haemophilus (Proteína D) (88).

Objetivo não estabelecido compreende a possibilidade de modificação dos sorotipos produtores de doença invasiva. Ainda que não tenha sido atingido, já são observadas modificações nos sorotipos envolvidos nos estados de portadores. Os polissacárides capsulares são específicos para cada sorotipo, e, embora exista imunogenicidade cruzada entre alguns deles, as vacinas conjugadas têm limitações técnicas para uma incorporação maior de sorotipos. Atualmente, tem sido desenvolvidas vacinas antipneumocócicas com outros componentes da estrutura bacteriana, comuns aos mais de 80 sorotipos existentes.

Diversas proteínas da parede bacteriana têm sido estudadas, como as PsaP e a PsaA. Em estudos pré-clínicos, ambas têm se mostrado seguras e imunogênicas. Outros componentes da estrutura do S. pneumoniae, como a pneumolisina, têm sido alvo de estudos (94).

As vacinas atuais, especialmente as antipneumocócicas conjugadas, têm demonstrado elevada eficácia na prevenção da doença invasiva de maneira global, mas com um menor impacto na ocorrência de pneumonias e otites médias. Entretanto, devemos salientar que, pela elevada prevalência destas situações, este impacto global é muito significativo. Maiores estudos para determinar o impacto das vacinas conjugadas no estado de portador e as implicações do fato são necessários.

O desenvolvimento de novas vacinas deve continuar, tanto aquelas que incorporam um número maior de sorotipos quanto as que utilizam outros componentes da célula bacteriana. Também é necessária uma redução dos custos, para que sua utilização possa ser incorporada às populações dos países em desenvolvimento, nos quais se observam as taxas mais elevadas destas enfermidades.