Convulsões no período neonatal

Seizures in the neonatal period
Jaderson Costa da Costa, Magda Lahorgue Nunes, Renato Machado Fiori
J Pediatr (Rio J) 2001;77(Supl.1):s115-s22

Introdução

Entre as patologias neurológicas mais freqüentes do período neonatal encontram-se as crises convulsivas, cuja incidência varia entre 1,8-5/1.000 nascidos vivos(1-3). Os recém-nascidos (RN) com desnutrição intra-uterina parecem ser mais afetados(1). Em nossa experiência, aproximadamente 14% dos RN atendidos na UTI Neonatal do Hospital São Lucas da PUCRS apresentaram pelo menos um episódio clínico compatível com crise convulsiva(4). No período neonatal as convulsões podem estar relacionadas a diversos fatores etiológicos, que causam lesão permanente ou transitória do sistema nervoso central (SNC). Estes insultos podem ocorrer intra-útero, ao nascimento ou no período pós-natal imediato. O prognóstico dos RN com crises convulsivas é muito variável. Em geral, metade dos casos evolui para óbito ou seqüelas graves, e a outra metade fica com seqüelas mínimas ou são normais. Esta dicotomia no prognóstico traz implicações diretas no manejo das crises neonatais, que difere totalmente das outras faixas etárias.

Classificação

Na década de 70 foi proposta uma classificação clínica para as crises convulsivas neonatais que permanece sendo amplamente utilizada até hoje(5,6). Esta classificação propõe quatro tipos de crises: sutis ou mínimas, clônicas, tônicas e mioclônicas. Posteriormente, foi proposta uma nova classificação, baseada em achados clínicos associados à videopolissonografia, que introduziu dois novos conceitos: crises clínicas sem manifestação eletrencefalográfica e crises eletrencefalográficas sem manifestação clínica(7). Estes dois novos conceitos criaram uma grande polêmica e foram responsáveis por uma total revisão dos critérios para manejo das crises neonatais. Atualmente, foi proposta uma terceira classificação, que é baseada numa revisão da anterior. Esta nova classificação, apresentada na Tabela 1 é ainda bastante criticada, pois agrupa crises epilépticas neonatais e crises não epilépticas que são representadas por padrões motores primitivos de tronco cerebral e medulares(8,9). Observa-se também que esta nova classificação não contempla as chamadas apnéias convulsivas do RN. A apnéia ictal, classificada inicialmente como crise sutil, é bastante rara e necessita de polissonografia para auxiliar no seu diagnóstico diferencial(5,6,10).

Tabela 1 -
Classificação clínica de crises convulsivas neonatais

Fisiopatologia

A maioria das crises convulsivas neonatais são epifenômenos de insultos ocorridos ao SNC no período perinatal ou refletem distúrbios transitórios como, por exemplo, as alterações metabólicas. O RN é mais susceptível ao desenvolvimento de crises convulsivas do que crianças maiores e adultos. Esta predisposição pode ser explicada através de diversos fatores que são caraterísticos do período neonatal:

1. período neonatal é caracterizado por rápido crescimento e desenvolvimento do sistema nervoso central (SNC). O processo ontogenético de transformação de SNC imaturo em maduro talvez torne esta estrutura mais vulnerável a insultos exógenos(9);

2. xiste predomínio dos sistemas excitatórios em relação aos inibitórios, o que facilita a ocorrência da manifestação convulsiva e também o acúmulo de potássio extracelular, resultando em hiperexcitabilidade(11,12);

3. eurotransmissores com atividade inibitória no SNC maduro têm atividade excitatória no SNC imaturo(13);

4. propagação da atividade epileptogênica ocorre mais facilmente no cérebro imaturo por ausência de fatores inibitórios restringentes(14);

5. struturas subcorticais como a substância negra passam a funcionar como amplificadores da atividade epileptogênica no SNC imaturo(15).

Questiona-se ainda hoje se as convulsões por si podem causar lesões cerebrais. A hipótese atualmente mais discutida para explicar lesão cerebral pós-crise prolongada é a excitotoxidade, em que a liberação excessiva de aminoácidos excitatórios (glutamato, aspartato, quisqualato e ácido caínico), estimulando seus receptores pós-sinápticos, determinam alterações iônicas que resultam em acúmulo de cálcio intracelular(16). Estudos utilizando espectroscopia por ressonância nuclear magnética sugerem que as crises neonatais não determinam alterações metabólicas e/ou hipoperfusão cerebral, a menos que ocorra hipoxemia significativa ou lactoacidose extrema(17). Trabalhos experimentais reforçam estas observações clínicas, demonstrando não existirem evidências de que crises breves produzam lesão cerebral no animal imaturo(18,19), exceto se o mesmo já possuir seu SNC previamente exposto a outros insultos(20).

Etiologia

Diferentemente do que ocorre em outras faixas etárias, a maior parte das crises neonatais são sintomáticas, ¼ criptogênicas e poucas ficam na categoria idiopática. A etiologia ou os distúrbios associados envolvem um amplo espectro de patologias neonatais e distúrbios metabólicos. As crises neonatais são geralmente multifatoriais, e o seu prognóstico relaciona-se fortemente com a etiologia(4).

O advento da ressonância nuclear magnética, permitindo o diagnóstico de distúrbios da migração neuronal, o avanço na investigação de erros inatos do metabolismo e a diminuição de crises por distúrbios metabólicos devido à melhoria dos cuidados perinatais, têm tido impacto na modificação de fatores etiológicos de RN com convulsões. Entretanto, mesmo com todo o desenvolvimento de técnicas diagnósticas, em um percentual significativo de RN não é possível estabelecer a causa aparente das crises(4).

Em nosso meio, a asfixia perinatal continua sendo o fator etiológico mais freqüentemente associado a convulsões neonatais(4,10,21).

Síndromes Epilépticas Neonatais

Encefalopatia mioclônica precoce ou encefalopatia mioclônica neonatal

O primeiro relato desta síndrome com predomínio de abalos mioclônicos e eletrencefalograma (EEG) com o padrão surto-supressão foi publicado por Aicardi e Goutières(22), seguido por estudos de outros autores(23-25). Vários relatos descrevendo a encefalopatia mioclônica precoce incluem casos com erros inatos do metabolismo comprovados ou suspeitos, e outros mostram a semelhança entre esta síndrome e a hiperglicinemia não cetótica(26,27).
Segundo Aicardi, a encefalopatia mioclônica precoce parece designar uma síndrome com diversas etiologias(28). Os eventos ictais incluem mioclonias erráticas parciais ou fragmentárias, mioclonias maciças e espasmos infantis do tipo tônico. O EEG mostra o padrão surto-supressão caracterizado por surtos de pontas, ondas agudas e ondas lentas, de 1 a 5 segundos de duração, alternados por períodos de aplanamento do traçado durante 3 a 10 segundos (Figura 1).

Figura 1 -
Traçado eletrencefalográfico de recém-nascido com crises refratárias, apresentando padrão de surto-supressão

Encefalopatia epiléptica infantil precoce

A encefalopatia epiléptica infantil precoce, descrita por Ohtahara(29), inclui espasmos tônicos (flexor ou extensor, uni ou bilateral) de difícil controle medicamentoso e associado ao padrão eletrencefalográfico de surto-supressão e marcado retardo do desenvolvimento neuropsicomotor. Neste grupo de recém-nascidos é bastante discutida a posição nosológica da encefalopatia epiléptica infantil precoce e da encefalopatia mioclônica precoce(30). Os principais elementos que permitem a diferenciação incluem(28,30,31): (1) a presença de espasmos tônicos na encefalopatia epiléptica infantil precoce e ausência de mioclonias parciais ou maciças como visto na encefalopatia mioclônica precoce; (2) há uma alta incidência de casos familiares e erros inatos do metabolismo na encefalopatia mioclônica precoce, ao passo que, na encefalopatia epiléptica infantil precoce, a principal etiologia são as malformações cerebrais; (3) no EEG, os surtos paroxísticos parecem ser mais longos na encefalopatia epiléptica infantil precoce do que na encefalopatia mioclônica precoce, e os períodos de supressão são mais curtos(28); (4) há uma tendência de a encefalopatia epiléptica infantil precoce evoluir para a síndrome de West e, posteriormente, para a síndrome de Lennox-Gastaut(28).

Crise convulsiva idiopática benigna do neonato

A crise convulsiva idiopática benigna do neonato foi inicialmente descrita na literatura como as crises do 5o dia(32). As crises são do tipo clônico, a maioria parcial, e/ou crises de apnéia, mas nunca crises tônicas, que ocorrem em torno do 5o. dia de vida, sem etiologia conhecida e com evolução favorável. Aproximadamente 60% dos casos apresentam EEG interictal com o padrão theta ponteagudo alternante (Théta pointu alternant)(33). Este padrão consiste de uma atividade theta dominante, descontínua e alternante, não reativa e com ondas agudas(33).

Crise convulsiva familiar benigna do neonato

A crise convulsiva familiar benigna do neonato é uma síndrome epiléptica idiopática com transmissão autossômica dominante, alta penetrância e evolução favorável(33). Na crise convulsiva familiar benigna do neonato, as crises iniciam-se principalmente no 2o. e 3o dias de vida. Dois loci para a crise convulsiva familiar benigna do neonato (EBN1, EBN2) foram relatados: o primeiro, em 1989, no cromossoma 20q(34) e, em 1993, no cromossoma 8q(35). A crise convulsiva familiar benigna do neonato está associada a mutações nos canais de potássio, que são voltagem-dependentes KCNQ2 e KCNQ3(36). Não existe padrão EEG específico.

Tratamento

O tratamento das crises neonatais deve sempre seguir roteiro estabelecido pelo serviço. A Figura 2 ilustra uma proposta de roteiro que, para fins didáticos, será dividido em três etapas na discussão a seguir.

Figura 2 -
Roteiro para manejo das crises neonatais

Medidas iniciais

Diante de uma crise convulsiva sem causa definida em um RN, a prioridade inicial é verificar se há necessidade de aspiração das vias aéreas, oxigenação ou ventilação. Simultaneamente, um acesso venoso deve ser obtido, se ainda não disponível, sendo instalada uma solução de glicose a 10%. Um teste rápido para verificação da glicemia deve ser realizado imediatamente (Haemoglukotest, Dextrostix, etc.). A coleta de sangue para exames laboratoriais deve incluir inicialmente eletrólitos, glicemia e hemograma. Se estes testes não esclarecerem a causa da crise convulsiva, exames complementares adicionais devem ser realizados: dosagem de creatinina, de amônia, hemocultura, triagem para erros inatos do metabolismo, punção lombar com coleta de líquor, ecografia cerebral e EEG, de acordo com o quadro clínico do paciente. Nos centros em que houver disponibilidade, deve-se tentar obter o EEG antes de iniciar o tratamento com drogas antiepilépticas.

Tratamento específico das convulsões de origem metabólica

Se o teste revelar hipoglicemia (menos de 40 mg%), administrar 2 ml/kg de glicose a 10% (200 mg/kg) em infusão rápida (mini-push em um minuto), seguida de uma infusão lenta de glicose a 10% na velocidade de 5 microgotas/kg/minuto (8 mg/kg/minuto). A correção da glicemia ocorre em poucos minutos em quase todos os casos(37,38).

Se as crises convulsivas cessarem, a glicemia deve ser monitorada com freqüência até a estabilização dos níveis de glicose no sangue. Recém-nascidos com hipoglicemia persistente podem requerer taxas de infusão de glicose mais elevadas e, eventualmente, corticosteróides (hidrocortisona - 2,5mg/kg cada 12 horas)(39).

Se o recém-nascido apresentar hipocalcemia, deve receber gluconato de cálcio a 5% intravenosamente na dose de 4ml/kg (200mg/kg), administrado lentamente (em mais de 10 minutos), com monitoramento constante da freqüência cardíaca. Desaceleração gradual ou abrupta da freqüência cardíaca durante a infusão é uma indicação para sua suspensão ou diminuição da velocidade da infusão. Cessadas as convulsões, a administração de cálcio deve continuar numa dose de 75mg/kg/dia até normalização persistente dos seus níveis séricos(40). A administração de cálcio deve ser feita com grande cautela devido ao risco de extravasamento e conseqüente necrose tecidual. Infusão rápida de gluconato de cálcio para controle de crises convulsivas neonatais pode levar também a hipercalcemia, redução do fósforo sérico e acidose(41).

A hipomagnesemia (magnésio sérico <1,5mg%) é tratada com sulfato de magnésio a 50% intramuscular (0,2ml/kg) ou com uma dose intravenosa de sulfato de magnésio a 3%, 2ml/kg, administrado lentamente (em 15 a 20 minutos). A administração intravenosa rápida pode produzir hipotensão e bloqueio de condução sinoauricular ou atrioventricular. Os níveis de magnésio sérico devem ser monitorados, podendo ser necessária a repetição da dose após 8 a 12 horas. Cerca da metade dos recém-nascidos com crises convulsivas associadas a hipocalcemia de início tardio tem também hipomagnesemia e, nestes casos, a não administração de magnésio pode dificultar a correção dos níveis de cálcio sérico e manter o estado convulsivo(42).

Distúrbios do sódio podem eventualmente causar convulsões no recém-nascido. A hiponatremia é usualmente tratada com soluções concentradas de sódio (3%). A restrição de líquidos pode ser necessária para a correção de hiponatremia dilucional.

Em recém-nascidos que persistam com crises convulsivas sem um diagnóstico definido, é recomendado um teste terapêutico com piridoxina. Neste caso, a piridoxina deve ser administrada intravenosamente na dose de 50 a 100mg, se possível com monitoramento simultâneo do EEG(43). Se as crises forem devidas a dependência de piridoxina, deverão cessar em poucos minutos após a infusão e o EEG deverá normalizar em minutos ou horas (Figura 3). Se os resultados forem duvidosos após a primeira dose, o teste deverá ser repetido. Recém-nascidos com dependência de piridoxina podem apresentar apnéias e hipotonia após a infusão da medicação(44,45).

Figura 3 -
EEG em crises piridoxina-dependentes. a) EEG pré-piridoxina. b) EEG após uso de piridoxina, onde se observa desaparecimento do padrão de surto-supressão

Drogas antiepilépticas

Está indicado iniciar o uso de drogas antiepilépticas quando as crises persistem mesmo após a correção de distúrbios metabólicos ou quando o perfil etiológico sugere que as crises vão persistir (por exemplo, na presença de infecções, infarto, displasias ou outras malformações do SNC)(4).

- Deve-se evitar o início de drogas antiepilépticas antes de uma melhor definição do perfil diagnóstico e da fisiopatologia das crises.

- Na síndrome de abstinência relacionada ao uso materno de drogas, indica-se clorpromazina (3mg/kg/dia) e fenobarbital (5mg/kg/dia)(4).

- Se as convulsões persistirem mais de 24 horas ou se o perfil diagnóstico sugerir refratariedade, iniciar com drogas antiepilépticas de ação prolongada. A droga de escolha continua sendo o fenobarbital, que pode ser utilizado em dose de ataque, intravenosa (IV), de 15-20mg/kg, seguido de manutenção de 3,5-4,5mg/kg/dia via oral (VO). Na indisponibilidade da forma IV, é possível utilizar a dose de ataque VO; deve-se evitar a forma intramuscular pela sua absorção errática. O nível plasmático mínimo deve ser mantido em 20mg/ml. Caso não seja obtido o controle das crises, a próxima opção é a associação de fenitoína IV na dose de ataque de 15-25mg/kg, seguida de manutenção de 4-8mg/kg/dia, dividido em duas tomadas. O nível plasmático deve ser mantido entre 10-20mg/ml. A fenitoína não deve ser utilizada VO na primeira semana de vida por problema de absorção gastrintestinal46. Outras drogas antiepilépticas que também podem ser utilizadas por via IV são clonazepam, midazolam, lidocaína e tiopental (Tabela 2)(4,8,46,47). O valproato pode ser utilizado em crises mioclônicas persistentes na dose de 25-30mg/kg/dia com monitorização de provas de função hepática e dosagem de amônia. Outras drogas amplamente utilizadas em adultos, como a carbamazepina e a primidona, e novas drogas como vigabatrina, lamotrigina e topiramato são utilizadas de forma não sistemática e esporadicamente no período neonatal. Entretanto, sua segurança e farmacocinética são pouco conhecidas nesta população(4,8).

Tabela 2 -
Outras DAE para uso IV(4,8,46,47)

- Apesar de não haver consenso na literatura, tem sido proposto, nos casos em que o perfil etiológico sugere crises transitórias (relacionadas a síndrome de abstinência, sepse, hemorragia intraventricular grau I e II, hipóxia sem evidência de leucomalácia), o uso de drogas antiepilépticas de ação curta, como o diazepam ou o lorazepam (apresentação endovenosa não disponível no Brasil)(4,48). O diazepam pode se utilizado IV em dose de 0,25 a 0,5mg/kg ou retal (VR) na dose de 0,5mg/kg, podendo ser repetido a cada 4-6 horas4,8. Caso seja disponível, o lorazepam pode ser utilizado na dose de 0,05-0,10mg/kg/dose IV, em infusão de 2 a 5 minutos(46,47).

- A suspensão das drogas antiepilépticas deve ocorrer o mais precocemente possível. A decisão de retirada deve ser individualizada. Deve-se levar em consideração a etiologia das crises, a ausência de crises clínicas ou eletrencefalográficas, o exame neurológico interictal e os achados de neuroimagem(4,47,49).

Prognóstico

A determinação do prognóstico de RN com crises convulsivas inclui métodos tradicionais como a avaliação do desenvolvimento neuropsicomotor, exame neurológico, eletrencefalograma e desenvolvimento posterior de epilepsia, distúrbios psicológicos ou comportamentais(9).

Estudos de seguimento neonatal demonstram que o prognóstico parece estar associado a aspectos clínicos (tipo de crise, exame neurológico interictal), fatores etiológicos e achados eletrencefalográficos(2,9,10,21,47).

Nossa casuística demonstra que padrão eletrencefalográfico multifocal e surto-supressão relacionam-se a mau prognóstico. A monitorização seqüencial também pode ser útil, EEG seqüencial anormal tende a relacionar-se com mau prognóstico(21).

Numa coorte de RN com crises convulsivas acompanhados no HSL-PUCRS, observamos que, em 22% dos casos aos 12 meses de seguimento e 28,3% aos 36 meses, houve desenvolvimento de epilepsia. A necessidade do uso de anticonvulsivantes no período neonatal e a etiologia infecção congênita relacionaram-se significativamente com o desenvolvimento de epilepsia. A normalidade do exame neurológico intercrítico e do eletrencefalograma relacionaram-se com evolução neurológica favorável(50).

Estudos semelhantes realizados em outros centros demonstram a incidência de epilepsia pós-neonatal em torno de 20-28%(51,52). Quando separados por idade gestacional, observa-se predomínio de epilepsia nos RN a termo (30%) X prematuros (17%)(53).

Conclusões

1. O padrão clínico das crises convulsivas neonatais é distinto de outras faixas etárias, pois reflete a imaturidade anatômica, química e fisiológica do cérebro em desenvolvimento. Isso implica a necessidade de uma classificação própria para esta faixa etária.

2. Ao classificarmos as crises neonatais em relação à sua etiologia, observamos que a maioria delas são sintomáticas, 1/4 criptogênicas e poucas ficam na categoria idiopática. Esse achado é característico do período neonatal, pois fatores etiológicos são mais facilmente identificáveis nesta faixa etária.

3. As crises neonatais geralmente ocorrem em cenário multifatorial, não sendo rara a associação entre um ou mais fatores potencialmente lesivos ao SNC (asfixia, hemorragia e hipoglicemia, por exemplo), sendo importante o pronto reconhecimento de cada um destes fatores e seu tratamento específico.

4. O prognóstico das crises convulsivas neonatais parece estar mais relacionado ao fator etiológico do que a severidade, duração ou freqüência das crises convulsivas.

5. As crises eletrencefalográficas sem manifestações clínicas devem ser tratadas com drogas antiepilépticas, sendo algumas vezes necessária a politerapia devido a sua refratariedade.