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Síndrome de Coffin-Lowry

Coffin-Lowry syndrome
José C.S. Guitti, Fabianne F. Peres
J Pediatr (Rio J) 2000;76(4):305-9
Resumo

Objetivo: Colaborar para a disseminação do conhecimento da síndrome de Coffin-Lowry e contribuir para o delineamento da mesma.

Métodos: Relato de caso.

Resultados: São descritos e comentados os sinais clínicos de um paciente com síndrome de Coffin-Lowry.

Conclusões: A síndrome de Coffin-Lowry, doença genética com herança ligada ao cromossomo X, é provavelmente subdiagnosticada no Brasil. Facies característica, anomalias dento-esqueléticas e retardo mental sugerem o diagnóstico, que pode ser comprovado clinicamente pela radiografia das mãos.

Introdução

Coffin et al.(1), em 1966, e Lowry et al.(2), em 1971, descreveram, independentemente e de forma complementar, pacientes com retardo mental e facies característica. Em 1975, Temtamy et al.(3) identificaram as duas descrições como fazendo parte de uma só entidade, que passou a ser denominada síndrome de Coffin-Lowry (SCL).

É uma síndrome bem estabelecida, ligada ao cromossomo X. Biancalana et al.(4) comprovaram que o gene RSK2 — de cuja mutação se origina a síndrome – está localizado no cromossomo X. Recentemente, Schutz et al.5 identificaram a localização exata do gene em Xp22.13-p22.2. Jacquot et al. determinaram a estrutura genômica do gene RSK2 e demonstraram que o isolamento da substância protéica responsável pela mutação permite estabelecer o diagnóstico de certeza(6).

Até 1988 haviam sido descritos 58 casos, segundo revisão feita por Young(7). Desde então, outros 35 pacientes foram referidos na literatura.

Embora a facies de seus portadores seja típica, é provável que a SCL esteja sendo subdiagnosticada, possivelmente porque os médicos generalistas não estejam devidamente treinados para a realização de exame dismorfológico. Evidência dessa possibilidade é não haver qualquer referência sobre publicação na América Latina (Medline, Lilacs), exceto o relato de dois casos no México(8).

Relato do caso

Criança com 9 anos e 3 meses, sexo masculino, branco, procedente de Londrina (Paraná). Produto da única gestação em casal não consanguíneo, nascido de parto normal eutócico (peso: 3.100g; comprimento: 49cm; perímetro cefálico e torácico: 34cm e 33cm, respectivamente), sem intercorrências no período neonatal. A partir do 10º mês de vida tornaram-se aparentes traços faciais grosseiros e retardo do desenvolvimento neuropsicomotor, que se acentuaram progressivamente. Anda com dificuldade, requerendo apoio, e não adquiriu a fala. Está sob tratamento anticonvulsivante desde há um ano, em virtude de quedas freqüentes sem motivo aparente. Cansa-se facilmente à deambulação e apresenta pneumonia de repetição. Não há referência a doença semelhante na família. A mãe nega moléstias e ingestão de medicamento e de drogas, assim como exposição a poluentes ou a calor excessivo durante a gravidez.

Exame físico: peso = 30 kg (percentil 25-50); estatura = 117,5 cm (percentil << 2,5); perímetro cefálico = 51 cm (percentil 50); pressão arterial 108 x 65. Pulso rítmico, 86 bpm. Sopro regurgitativo proto-sistólico, grau II/VI, em áreas tricúspide e mitral; sopro sistólico ejetivo, grau II/VI em área pulmonar; primeira bulha normal; segunda bulha ligeiramente hiperfonética, com desdobramento fixo. Pulmões livres. Sem visceromegalia. Coluna sem desvios patológicos. Membros normais, simétricos. Pés planos. Facies grotesca (Figura 1), com estreitamento do diâmetro bitemporal, hipertelorismo orbitário, fendas palpebrais com acentuada inclinação para baixo e pálpebras espessas; nariz com base alargada e septo engrossado; lábio inferior saliente e evertido; língua lisa. Orelhas com implantação baixa. Hipodontia (Figura 2). Pele espessa e frouxa, de superfície aveludada. Mãos pequenas, porém volumosas, dedos curtos com baqueteamento discreto e ausência de prega hipotenar anômala. Marcha insegura, cambaleante e com base larga. Reflexos osteotendinosos diminuídos. Cicatriz correspondente a correção de hérnia inguinal direita. Genitais normais. Audição aparentemente normal. Comportamento dócil, com momentos de irritabilidade, emitindo apenas sons desarticulados para exprimir insatisfação.

Figura 1 -
Síndrome de Coffin-Lowry. Aspectos fisionômicos

Familiares: mãe com estatura no percentil 10-25. Aspecto normal, à exceção de septo nasal discretamente espessado, proeminência frontal bilateral e diâmetro bitemporal estreito (Figura 3). Pai com aspecto normal. Avós, três tios e sete tias maternas referidos como de aparência normal, assim como um casal de primos em primeiro grau. Família paterna referida como normal. (Familiares não foram examinados por residirem em outro estado da Federação).

Figura 2 -
Hipodentia: ausência congênita de incisivos laterais. Incisivos centrais pequenos e estreitos



Investigação complementar: cariótipo 46, XY (análise citogenética de células metafásicas). Hemograma e urina tipo I normais. Radiografia de tórax: partes ósseas sem anormalidades; sinais de estase venosa em circulação pulmonar; área cardíaca discretamente aumentada, com arco médio abaulado. Radiografia de coluna vertebral normal; radiografia de membros inferiores: colo de fêmur curto e alargado bilateralmente. Radiografia de crânio e face: ausência de seios frontais; septo nasal e arcada orbitária superior espessados; hipodontia múltipla. Radiografia de mãos: falanges distais com extremidade em baqueta de tambor e aspecto de tufo (Figura 4). Pesquisa de refluxo gastro-esofágico normal. Tomografia computadorizada de crânio: atrofia cortical discreta, com pequena dilatação de sistema ventricular supratentorial. Eletroencefalograma: atividade irritativa encefálica difusa. Eletrocardiograma: ritmo sinusal; complexos QRS de baixa voltagem e alterações difusas da repolarização ventricular. EcoDopplercardiograma: situs solitus; análise segmentar normal; aumento discreto das quatro câmaras; comprometimento difuso, pouco expressivo, de ventrículo esquerdo; insuficiência em grau moderado de válvulas tricúspide e mitral; pressão em artéria pulmonar: 69 mmHg; fração de ejeção: 0,54; comunicação interatrial tipo ostium secundum, com 0,4 cm de diâmetro (Figura 5). Audiometria: não realizada.

Figura 3 -
Mãe do paciente: septo nasal espesso, proeminência frontal bilateral e diâmentro bitemporal estreito

Discussão

As apresentações originais de Coffin et al.1 e de Lowry et al.(2) listam os sinais clínicos mais comuns na SCL: retardo mental, baixa estatura, facies grosseira e sugestiva, mãos volumosas com dedos curtos hiper-extensíveis e deformidades esqueléticas, principalmente em coluna vertebral. Outros autores, subseqüentemente, acrescentaram novas características não obrigatoriamente presentes em todos os casos. O sexo masculino é mais gravemente afetado, enquanto nas mulheres as manifestações costumam ser sutis, podendo passar despercebidas(3,5).

Figura 4 -
Radiografia das mãos. Falanges terminais em baqueta de tambor e imagem tufo


A baixa estatura torna-se progressivamente aparente durante a infância, embora já tenha ocorrido como manifestação precoce em lactente com apenas cinco meses de idade(9). A estatura final no adulto usualmente situa-se bem abaixo do percentil 2,5 e pode ainda diminuir às custas de agravamento das lesões em coluna vertebral(7). A despeito do retardo mental acentuado, microcefalia é raramente observada.

Dilatação dos ventrículos cerebrais já foi documentada(1-3,10), embora não esteja claro ser decorrente de aumento da pressão intracraniana ou de retração do parênquima(7). As características crânio-faciais são consistentes e típicas, salientando-se hipertelorismo orbitário, fissuras palpebrais oblíquas para baixo, nariz com base ampla e septo espesso, lábios grossos e diâmetro bitemporal estreito. É comum a ocorrência de hipodontia e, em alguns casos, detecta-se hipoplasia do terço médio da face, em contraste com prognatismo mandibular(7).

Além destas, outras características oro-dentais já foram descritas, como palato elevado e estreito, má oclusão e sulco mediano profundo ao longo de toda a superfície dorsal da língua(11).

Figura 5 -
EcoDopplercardiograma: comunicação interatrial (CIA)


Anomalias do tronco incluem pectus excavatum ou carinatum e desvios da coluna vertebral. A ocorrência de hérnia inguinal, prolapso retal e uterino já foi descrita(2,3,12), assim como envolvimento cardíaco – insuficiência mitral e cardiomiopatia(1,3,10). Não há registro na literatura de defeito cardíaco estrutural. Assim sendo, a presença de comunicação interatrial no caso ora apresentado provavelmente seja apenas uma circunstância acidental.As alterações nas extremidades são discretas porém características. As mãos são volumosas, com dedos curtos e hiper-extensíveis, com ponta baqueteada ou fusiforme. As unhas podem apresentar convexidade exagerada. Ocasionalmente ocorrem pés planos e encurtamento de um dos membros inferiores, o que concorre para a acentuação da marcha cambaleante e insegura(3).

O envolvimento osteocartilaginoso pode comprometer todo o esqueleto, sendo mais grave quando acomete vértebras e discos intervertebrais(1-3,10). Costelas supranumerárias e comprometimento da bacia pélvica já foram igualmente relatados(10). A alteração óssea mais notável, obrigatoriamente presente em todos os casos e que constitui dado indispensável ao diagnóstico, é o formato das falanges distais em baqueta de tambor e aspecto de tufo(2,13). Dentre as alterações dermatoglíficas, a mais comum é a presença de prega transversal na região hipotenar(1,3,14), que constitui evidência suficiente para que a suspeita diagnóstica seja aventada(3).

O comprometimento neurológico inclui, além dos dados já referidos, anormalidades na base do crânio, assim como alterações importantes do corpo caloso(15,16). Surdez neuro-sensorial e psicoses com predomínio de componente depressivo também podem estar presentes(17).

Recentemente Crow et al.(18) interrogaram a respeito da verdadeira natureza da manifestação considerada como convulsiva, apresentada por portadores da SCL. Os episódios de atonia muscular e queda súbita seriam uma forma de cataplexia relacionada a disfunção neuro-muscular. Esta hipótese foi bem defendida pelos autores, por meio de observação contínua dos pacientes (feita por vídeo), ultra-sonografia e biópsia muscular, além de estudos eletromiográficos e eletroencefalográficos. O insucesso do tratamento com drogas anticonvulsivantes em pacientes com SCL reforçam a hipótese sustentada. Até o momento, nenhum medicamento se mostrou eficaz no controle dessas manifestações(18).

A ocorrência de pneumonias de repetição, provavelmente secundárias a distúrbios na deglutição ou a refluxo gastro-esofágico foi assinalada por Bustos Lozano et al.(19). O paciente objeto do presente relato já teve quatro pneumonias, a despeito de não apresentar evidências clínicas e radiográficas compatíveis com a presença dos fatores predisponentes acima referidos. Vários autores observaram que as manifestações da doença derivam, basicamente, de alteração do tecido conectivo. Coffin et al.(1) detectaram redução acentuada de fibras elásticas na pele e no tecido subcutâneo, além de distribuição anômala de condrócitos. Temtamy et al.(3) encontraram, em um de seus pacientes, aspectos histopatológicos de depósito de substância anormal nos lisossomos, que pode estar presente também em células cartilaginosas(20). Esses achados não foram confirmados por outros autores(10).O metabolismo do sulfato de proteodermatan mostrou-se alterado em cultura de fibroblastos(21). Todas essas especulações, se verdadeiras, poderiam explicar a origem do envolvimento osteocartilaginoso característico da doença, mas falhariam em justificar o envolvimento do sistema nervoso(18).

Os lactentes com facies sugestiva e retardo do desenvolvimento, assim como as crianças maiores com expressão clínica pouco exuberante admitem diagnóstico diferencial com hipercalcemia idiopática (síndrome de Williams), embriopatia por hidantoína, trissomia 21, cretinismo, mucopolissacaridoses, síndrome de Sotos, síndrome do X frágil e acromegalia nos pacientes adultos(3,5,10). Deve ser ainda lembrada a síndrome de hipertermia materna na gravidez, que pode cursar com retardo mental e dismorfismos(11).

Em todas as famílias nas quais várias gerações mostraram-se afetadas, a transmissão genética foi feita através das mulheres, não existindo evidência, até o momento, de transmissão pelos homens(7). Hunter et al.(10) estudaram 16 famílias, sendo que em apenas seis havia mais de um indivíduo afetado; as demais fizeram-se representar por um único portador da síndrome, fato provavelmente decorrente de novas mutações. Recentemente Jacquot et al.(22) estudaram uma família na qual, de quatro filhos, dois eram normais e dois apresentavam mutações no DNA e características clínicas da SCL. O DNA das células somáticas (linfócitos) da mãe não apresentava indícios de mutação. Tais observações foram consideradas consistentes com a hipótese de a mutação ocorrer como evento pós-zigótico, configurando mozaico germinativo, o que impossibilitaria nesse, e em casos semelhantes, o aconselhamento genético feito da forma convencional. Os mesmos autores concluem que, por tais motivos, torna-se imperiosa a precisa identificação, em todos os casos, do fator causador das mutações.

Referências bibliográficas
Título do artigo: "Síndrome de Coffin-Lowry"
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