Introdução

A Hipoglicemia Hiperinsulinêmica Persistente da Infância (HHPI), constitui importante etiologia a ser cogitada nos casos de hipoglicemia persistente de difícil controle. Trata-se de emergência médica que requer diagnóstico etiológico preciso e representa um sério problema terapêutico. O termo HHPI foi proposto por Glaser em 1989 e vem sendo utilizado nas publicações mais recentes, em substituição à nesidioblastose e à síndrome de dismaturidade das ilhotas pancreáticas, para denominar as anormalidades pancreáticas associadas a hipoglicemia e hiperinsulinismo(1-7).

A hipoglicemia associada à HHPI resulta da secreção inapropriada de insulina ou hiperinsulinismo. Nos portadores dessa doença, a hipoglicemia desencadeada pelo jejum é sempre acompanhada de aumento da concentração plasmática de insulina, em geral inapropriadamente alta em relação à baixa concentração de glicose sangüínea concomitante(8,9). Alguns autores sugerem que essa doença está relacionada mais a um aumento global da atividade endócrina funcional do pâncreas que a um aumento do número de células beta-pancreáticas(10,11). A secreção de insulina depende da atividade dos canais de potássio das células beta-pancreáticas, que respondem às variações dos níveis sangüíneos de glicose. Segundo estudos recentes, essa atividade está alterada em portadores de HHPI(2,12).

A HHPI ocorre esporadicamente (1:40.000 nascidos vivos), mas tem sido descrita uma prevalência maior em comunidades com alto grau de consangüinidade(2). Nesses casos, foi proposta uma herança autossômica recessiva para explicá-la(13-16). Apesar de rara, a grande freqüência de dano cerebral e retardo mental, em conseqüência de hipoglicemias graves, justifica a necessidade de diagnóstico etiológico precoce e tratamento imediato das crianças com hipoglicemia de difícil controle(17-20).

Relatamos a seguir esta doença em irmãos gêmeos univitelinos, situação não descrita na literatura de língua inglesa nos últimos 30 anos.

Relato dos Casos

Caso 1 - MGS, feminina, branca, primeira gemelar, filha de pais saudáveis e consangüíneos, primos em primeiro grau. Nasceu de parto cesariana devido à doença hipertensiva da gravidez, após gestação de 35,7 semanas, com 1.590g e 39,5cm de comprimento. Apresentou desconforto respiratório adaptativo, icterícia fisiológica e hipoglicemia durante a primeira semana de vida, controlada com infusão intravenosa de glicose, na dose de 4 a 6mg/kg/minuto. Permaneceu no berçário por 1 mês visando a ganho ponderal. Recebeu alta com 1.860 gramas, tendo permanecido bem em casa por 2 meses.

Aos 3,5 meses de idade, foi atendida no Setor de Emergência Pediátrica do Hospital Universitário da Universidade de São Paulo, com história de apatia e episódios caracterizados por movimentos repetitivos de membros e aparente perda de consciência, há 2 dias. No exame físico de admissão mostrava-se hidratada, hipoativa, com 3.880 gramas e estatura de 49cm - ambos abaixo do percentil 2,5, segundo o National Center of Health Statistics- NCHS(21). Apresentou convulsão tônico-clônica durante o período de observação, quando se constatou glicemia de 16mg/dl. Recebeu glicose endovenosa (inicialmente 5,4 mg/kg/min) e foi internada para investigação etiológica da hipoglicemia.

Durante a internação recebeu quantidades progressivamente maiores de glicose (até 12mg/kg/minuto) mantendo, no entanto, hipoglicemia e crises convulsivas. Os resultados dos exames realizados para investigação desse quadro encontram-se na Tabela 1. O teste de infusão de glucagon (Tabela 2), realizado após suspensão da infusão venosa de glicose, evidenciou glicemia basal de 5 mg/dl com insulinemia concomitante de 39,5mU/ml. A relação insulina/glicose foi de 7,9:1, para um máximo esperado de 1:4, caracterizando hiperinsulinismo.

Tabela 1 -
Resultados de exames laboratoriais, ultra-sonografia e eletroencefalograma

Tabela 2 -
Resultados do teste de infusão de glucagon (caso 1)

No 40o dia de internação, foi transferida para a Unidade de Endocrinologia do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da FMUSP, onde, além de glicose, passou a receber hormônio de crescimento (GH), na dose de 2U por dia, via subcutânea. Houve diminuição da freqüência dos episódios convulsivos, porém persistência da hipoglicemia. Devido à forte suspeita de HHPI, indicou-se inicialmente pancreatectomia subtotal, que não foi eficiente, sendo então realizada nova pancreatectomia. Como houve persistência da hipoglicemia, passou a fazer uso de diazóxido (10mg/kg/dia), sem resposta adequada. Optou-se então pela administração de prednisona (1mg/kg/dia) e dieta hipercalórica, o que resultou em controle da glicemia e das crises convulsivas. Recebeu alta hospitalar, após 44 dias, fazendo uso de dieta hipercalórica fracionada, prednisona e fenobarbital (5mg/kg/dia).

Aos 2 anos e 10 meses de idade apresentava desenvolvimento neuro-psicomotor adequado, sendo suspenso o uso de fenobarbital, sem intercorrências. Aos 3 anos, após diminuição progressiva da dose, foi suspensa a prednisona. Permaneceu assintomática até os 3 anos e 7 meses de idade, quando apresentou hipoglicemia, revertida com ingestão oral de açúcar.

No momento, com 4 anos e 9 meses, apresenta desenvolvimento pôndero-estatural inadequado, com peso de 11.500 gramas, estatura: 89,3cm, ambos abaixo do percentil 2,5 - NCHS(21).

Caso 2 - MGS, feminina, branca, segunda gemelar, nasceu de parto cesariana, após gestação de 35,7 semanas, indicada por doença hipertensiva específica da gravidez, com 1.760g e estatura de 39cm. No período neonatal apresentou desconforto respiratório adaptativo precoce e icterícia fisiológica, sendo submetida à fototerapia até o 8° dia de vida. Com 33 horas de vida, constatou-se hipoglicemia (22 mg/dl) e recebeu 15mg/kg/min de glicose, por via endovenosa, para manter glicemia normal. A infusão de glicose foi progressivamente reduzida, até a suspensão no 6° dia de vida. Permaneceu internada durante 20 dias, para ganho ponderal, e por ocasião da alta hospitalar, pesava 1.850g.

Com 1 mês e 9 dias de idade, foi atendida em outro serviço com relato de “irritabilidade progressiva” e recusa alimentar. Constatou-se hipoglicemia (30mg/dl) corrigida inicialmente com glicose endovenosa (6mg/kg/min), que foi descontinuada progressivamente, até a retirada, após 6 dias, quando recebeu alta hospitalar, sem investigação etiológica do quadro.

Permaneceu assintomática até os 3,5 meses de idade, quando foi atendida no Setor de Emergência Pediátrica do HU-USP, com história de crises convulsivas tônico-clônicas, 3 episódios nos últimos 8 dias. À entrada no serviço, apresentou movimentos mastigatórios, hipertonia e cianose perioral que cessaram espontaneamente. Entretanto, como contatou-se que a glicemia, neste momento, era de 18mg/dl, recebeu glicose endovenosa e foi internada para investigação. O peso era de 4.600g e a estatura de 51cm, ambos abaixo do percentil 2,5-NCHS(21). Apesar da infusão endovenosa de glicose, 10mg/kg/min, manteve hipoglicemia e crises convulsivas, passando a receber 10mg/kg/dia de hidrocortisona, sem resposta clínico-laboratorial adequada.

Os resultados dos exames realizados encontram-se na Tabela 1. O teste de infusão de glucagon (Tabela 3), mostrou glicemia basal de 14,5mg/dl com insulinemia concomitante de 112mU/ml. Esses resultados mostraram relação insulina/glicose de 7,7:1 para um máximo esperado de 1:4, caracterizando hiperinsulinismo.

Tabela 3 -
Resultados do teste de infusão de glucagon (caso 2)

No 43º dia de internação foi transferida para a Unidade de Endocrinologia do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da FMUSP, mantendo hipoglicemia e convulsões. Realizada pancreatectomia subtotal, que se mostrou insuficiente, foi submetida a nova pancreatectomia. Devido à persistência da hipoglicemia, passou a receber prednisona, na dose de 1mg/kg/dia. Evoluiu clinicamente estável, tendo alta após 34 dias com dieta fracionada, prednisona e fenobarbital. Nos 2 meses seguintes, apresentou 3 episódios de hipoglicemia, necessitando receber infusão endovenosa de glicose, além da prednisona.

Aos 2 anos e 11 meses de idade, foi suspenso o fenobarbital, e, aos 3 anos e 5 meses, foi realizada a retirada progressiva da prednisona, sem intercorrências. Aos 4 anos e 7 meses, apresentou crise convulsiva relacionada à diminuição da ingesta alimentar.

No momento, aos 4 anos e 9 meses de idade, encontra-se em seguimento ambulatorial, com desenvolvimento neuropsicomotor adequado, porém com déficit pôndero-estatural, peso de 11.600g e estatura: 89cm, ambos abaixo do percentil 2,5-NCHS(21).

Exame anatomopatológico: O exame do tecido pancreático retirado das duas crianças revelou padrão de persistência de ilhotas pancreáticas de primeira geração, caracterizado por hiperplasia e hipertrofia das ilhotas de Langerhans, com desorganização estrutural e variação no tamanho das células, além de proliferação de novas ilhotas a partir do epitélio ductular. As células variavam muito de tamanho, algumas com formato bizarro, chegando a ser seis vezes maiores que as outras.

Discussão

O termo Hipoglicemia Hiperinsulinêmica Persistente da Infância tem sido utilizado atualmente, em substituição a nesidioblastose, para abranger as alterações pancreáticas difusas ou localizadas, associadas a hiperinsulinismo e hipoglicemia(1-7).

Em 1938, Laidlaw descreveu uma diferenciação anormal das células das ilhotas pancreáticas, em pacientes adultos com suspeita de adenoma pancreático(22). Essas alterações celulares, denominadas nesidioblastose, foram observadas também por outros autores em pacientes hipoglicêmicos(23,24). Em 1976, Polak & Wiggesworth sugeriram que a hipoglicemia secundária à nesidioblastose poderia ser importante causa de morte súbita no período neonatal(25). Este achado foi confirmado no mesmo ano por Cox et al., que encontraram proliferação excessiva de células beta no pâncreas de 36% de crianças autopsiadas por síndrome da morte súbita(26). Entretanto, Dahms demonstrou que essas mesmas alterações estavam presentes no pâncreas de algumas crianças, sabidamente normoglicêmicas, submetidas à autópsia(27).

Mais tarde, Gould(28) e Rahier(29) descreveram alterações celulares características no pâncreas de crianças com hipoglicemia e hiperinsulinismo persistente, ou seja, portadoras de HHPI. A histologia das ilhotas pancreáticas desses pacientes era altamente variável, compreendendo desorganização estrutural e variação do tamanho celular, além de proliferação de novas ilhotas. Os achados histopatológicos dos pâncreas dos nossos pacientes, semelhantes aos descritos por Gould e Rahier, associados aos dados clínico-laboratoriais (Tabelas 1, 2 e 3), confirmaram o diagnóstico de HHPI.

Atualmente, a hipótese mais aceita para a ocorrência de HHPI é a presença de disfunção dos canais de potássio (Katp) das células beta-pancreáticas, que desempenham papel essencial na regulação da secreção de insulina(2). Nas células normais, os Katp respondem à variação dos níveis sangüíneos de glicose, mantendo-se abertos ou fechados, o que levará a mudanças no potencial de ação da membrana, permitindo influxo celular de cálcio. Esse fenômeno é pré-requisito para a secreção de insulina(12). Nos pacientes portadores de HHPI, a disfunção dos canais de potássio das células beta-pancreáticas permite que, independentemente dos níveis de glicose, eles se fechem, resultando em despolarização da membrana celular, influxo secundário de cálcio e secreção inapropriada de insulina(2,12).

O canal de potássio consiste em um complexo de duas proteínas - a SUR1 - um receptor com alta afinidade à sulfoniluréia e a Kir 6.2, que se posiciona na região interna do canal, mantendo seu alinhamento. Isoladamente nenhuma dessas proteínas tem capacidade para atuar adequadamente como canal de potássio. De acordo com o tipo de mutação sofrido pelos genes reguladores dessas proteínas, a HHPI pode manifestar-se com três fenótipos distintos. O primeiro, relacionado à forma familiar, com truncamento da SUR1 e ausência de Katp. Esses pacientes apresentam a forma mais grave da HHPI e, na maioria das vezes, não respondem ou respondem mal a tratamento clínico(2,3,6). No segundo tipo, responsável pelos casos esporádicos, há perda da função dos Katp, porém com resposta parcial ao tratamento clínico, devido à neoformação de canais de íons potássio. E o terceiro, casos de instalação tardia e de pouca gravidade, pois os pacientes possuem Katp e respondem a tratamento clínico2,6.

A maioria dos casos de HHPI são esporádicos, não havendo evidências de predomínio em relação ao sexo e, em geral, os pacientes acometidos são filhos de pais saudáveis(3). A forma familiar é comum em comunidades com alto grau de consangüinidade - 1/2.500 nascidos vivos - não havendo entretanto, descrição em gemelares(2-5). A ocorrência familiar dessa condição, presente como severa hipoglicemia neonatal persistente, foi primeiramente descrita numa família greco-cipriota, por Woo et al., em 1976(30), e posteriormente por vários outros autores(13,16,31-34).

Os genes reguladores do receptor de sulfoniluréias e dos canais de potássio foram recentemente mapeados na região 11p15.1, no braço curto do cromossomo 11(2,4,5,32,35). Embora não tenha sido possível a realização de estudo cromossômico em nossos pacientes, os vários achados sugerem a forma familiar da HHPI, podendo inclusive tratar-se de herança familiar autossômica recessiva, pois os pais são saudáveis e consangüíneos. Além disso, esses pacientes são gêmeos univitelinos. A persistência da primeira geração de ilhotas pancreáticas, observada ao exame anatomopatológico, confirma a possibilidade de uma anormalidade embriogênica afetando o desenvolvimento e o funcionamento das células betapancreáticas.

Os pacientes com HHPI são, na sua maioria, recém-nascidos grandes para a idade gestacional, como conseqüência do hiperinsulinismo, porém sem hepatomegalia significante. Apresentam sintomas persistentes de hipoglicemia, incluindo convulsões de difícil controle, já no período neonatal(36). O fato de nossos pacientes serem pequenos para a idade gestacional poderia justificar a presença de hipoglicemia transitória no período neonatal, o que possivelmente dificultou o diagnóstico de HHPI neste período da vida. A paciente 2 entretanto, apresentou hipoglicemia acentuada (30 mg/dl) com 1 mês de idade, cuja etiologia, certamente já poderia ser atribuída à doença.

A relação insulina/glicose alterada e a manutenção de níveis elevados de insulina na vigência de hipoglicemia são parâmetros importantes no diagnóstico de hiperinsulinismo. Dessa forma, quando a glicemia é menor que 40mg/dl, a concentração de insulina plasmática deve ser menor do que 5 e nunca maior que 10 mU/ml (9,37). Em lactentes com hiperinsulinismo, entretanto, as concentrações de insulina são, com freqüência, maiores que 10 mU/ml e a relação insulina (mU/ml) / glicose (mg/dl) apresenta valores superiores a 1:4 ou mais(9,37). Nossos pacientes apresentaram valores de insulina sempre muito elevados e relação insulina/glicose de 7,9:1 e 7,7:1 respectivamente, comprovando hiperinsulinismo (Tabelas 2 e 3).

O tratamento do hiperinsulinismo inclui desde agentes que suprimem a secreção de insulina (diazóxido, somatostatina, epinefrina, difenilhidantoína e inibidores dos canais de cálcio), que antagonizam o seu efeito nos tecidos (glicocorticóides, epinefrina, glucagon e hormônio de crescimento) até agentes que destroem as células das ilhotas (aloxan, cirurgia). Nenhum método isolado de tratamento mostrou-se uniformemente bem sucedido(1,6,7,38-45). Em nossos pacientes todas as drogas utilizadas no tratamento clínico inicial não foram eficazes.

Uma vez fracassado o tratamento clínico, impõe-se rapidamente o tratamento cirúrgico, objetivando-se evitar seqüelas neurológicas pela hipoglicemia mantida. A dissecção inicial deve ser levada até a artéria pancreatoduodenal, a fim de que pelo menos 80% do pâncreas seja removido(18,38,46-49). Caso a cirurgia não seja bem sucedida indica-se um segundo tratamento clínico, com diazóxido ou corticóide(38). Em alguns pacientes esse procedimento é efetivo, porém em outros continua tão ineficaz como antes da cirurgia, fato observado nos casos relatados. Neste ponto, está indicada pancreatectomia total, com preservação do duodeno e ducto biliar comum, como única forma do controle da hipoglicemia(46-49). As complicações da pancreatectomia total a longo prazo não são raras, e incluem o diabetes insulino-dependente e a necessidade de reposição de enzimas pancreáticas, em alguns casos durante toda a vida(38,46). Essas complicações não foram observadas em nossos pacientes até o momento; entretanto, continuam apresentando déficit pôndero-estatural importante, apesar das condições de vida adequadas ao seu bom desenvolvimento.

O prognóstico dessa doença depende essencialmente da detecção precoce, do diagnóstico correto e da imediata instalação de terapêutica para correção da hipoglicemia. Quando necessário, o tratamento cirúrgico impõe-se precocemente.

Em conclusão, os pediatras devem estar atentos à HHPI como causa de hipoglicemia de difícil controle no período neonatal e mesmo num período mais tardio da vida, apesar de incomum. Nosso relato chama a atenção para essa possibilidade, especialmente quando há consangüinidade entre os pais e acomete irmãos. Nesses casos, o aconselhamento genético é importante para o estabelecimento de diagnóstico neonatal dos casos afetados, evitando-se seqüelas permanentes.